[发明专利]一种磷酸西格列汀中间体的合成方法

说明书

本发明涉及一种磷酸西格列汀中间体的合成方法，属于有机合成技术领域。所述方法包括如下工艺步骤：以2,4,5‑三氟苯乙酸、麦氏酸、N,N‑二异丙基乙胺、DMAP、乙酰氯为原料合成5‑羟基‑[（2,4,5‑三氟苯基）‑亚乙基]‑二甲基‑[1,3]二氧‑4,6‑二酮的反应液，再加入3‑(三氟甲基)‑5,6,7,8‑四氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑α]吡嗪盐酸盐、三氟乙酸得产品。本发明反应原料易得，反应过程操作简单，反应设备要求低，反应条件相对温和，收率、含量高，废水、废固较少，节约成本，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种磷酸西格列汀中间体((2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮)的合成方法，属有机合成技术领域。

背景技术

(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮，CAS No.:764667-65-4，分子结构：

它是合成磷酸西格列汀的重要中间体，磷酸西格列汀是第一个批准用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂，可抑制β细胞凋亡，促进β细胞新生，增加2型糖尿病患者β细胞数量，明显降低患者血糖，并且对磺脲类药物失效的患者仍有显著的降糖作用。磷酸西格列汀主要通过配合运动和饮食控制实现对2型糖尿病患者的血糖控制。当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善2型糖尿病患者的血糖控制。目前有文献报道其制备方法，具体如下：

文献WO2011025932报道的合成方法分两步：

(一)、以2,4,5-三氟苯乙酸、麦氏酸、特戊酰氯为原料合成5-羟基-[(2,4,5-三氟苯基)-亚乙基]-二甲基-[1,3]二氧-4,6-二酮；

(二)、再将3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐，三氟乙酸加入前一步反应体系中合成(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮；

该方法反应的产物杂质较多，导致第二步反应后期不易析晶，容易出现无法析晶现象，产品纯度不高，需要精制，从而导致总体收率偏低，且特戊酰氯成本较高，溶剂N,N-二甲基乙酰胺不易回收，后期废固废水量较大，处理成本也偏高，也不利于环保。

发明内容

本发明的目的在于提供一种操作简便，产品收率高，成本更低的(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮的合成方法。

本发明的目的是这样实现的，一种磷酸西格列汀中间体的合成方法，所述方法是以2,4,5-三氟苯乙酸、麦氏酸、N,N-二异丙基乙胺、DMAP、乙酰氯、3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐，三氟乙酸为起始原料，经过缩合、开环反应制得。

所述方法包括如下工艺步骤：

步骤一、缩合

将2,4,5-三氟苯乙酸、麦氏酸、N,N-二异丙基乙胺、DMAP加入到有机溶剂A中，氮气保护，降温-10～0℃后开始滴加乙酰氯，约2h滴毕，滴毕后升温至0℃保温反应5h，然后升温至30～40℃，得到含有5-羟基-[(2,4,5-三氟苯基)-亚乙基]-二甲基-[1,3]二氧-4,6-二酮的反应液，不出料直接用下一步反应。