[发明专利]蛋白仿生伊曲康唑药物体系及其制备方法

说明书

本发明公开了一种蛋白仿生伊曲康唑药物体系，包括伊曲康唑和蛋白质，伊曲康唑和蛋白质的比重为1:0.5~15，经以下制备方法制备得到：a.将蛋白质分散在水中得到体系A；b.将伊曲康唑分散在有机溶剂中得到体系B；c.将体系B与体系A混合，并使体系B良好的分散于体系A中，除去有机溶剂，得到蛋白仿生伊曲康唑纳米混悬液C；d.将得到的蛋白仿生伊曲康唑纳米混悬液C预冻，冷冻干燥，即得到蛋白仿生伊曲康唑药物体系制剂；其中所述蛋白质为酪蛋白和乳清蛋白质量比1:5‑5:1的组合物，或者所述蛋白质为α‑乳白蛋白和β‑乳球蛋白质量比1:5‑5:1的组合物。本发明可采用常规工艺设备，适合工业化大规模、高效率生产。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体是医药制剂领域，特别是蛋白仿生伊曲康唑药物体系的制备方法。

背景技术

伊曲康唑是一种亲脂性的高效、广谱、口服的三氮唑类广谱抗真菌药，可抑制真菌细胞膜的主要成分之一麦角甾醇的合成，导致真菌细胞膜损伤，从而发挥抗真菌效应。化学名为（+）-顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基）-2-(1H-1,2,4-三氮唑基-1-甲基）-1,3-二氧环戊基-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(1-甲基丙基）-3H-1,2,4-三唑-3-酮，其结构式如下：

伊曲康唑为弱碱性、油水难溶，Pka=3.17，lgP=5.66，因其溶解性而限制临床应用的药效发挥，口服生物利用度低。

纳米混悬液是药物分散在有少量表面活性剂的介质中形成的亚微胶体分散体系。体系中药物平均粒径一般在100~500 nm，药物粒子表面积和曲率增大。因此，纳米混悬液可以增加难溶性药物的饱和溶解度、增加其溶出速度和程度, 从而提高生物利用度。纳米混悬液的制备方法有很多，主要包括沉淀法和乳化法。通过喷雾干燥、冷冻干燥等不同技术结晶，成为纳米结晶中间剂型，根据不同给药途径可制备成多种剂型，如注射剂、喷剂、片剂、丸剂、胶囊等。

随着生命技术的日新月异，蛋白质、多肽等药物的种类和数量不断增多，应用范围和途径越来越广，为各种疾病提供了新的思路。蛋白质作为载体具有来源广泛、价格便宜、安全无毒、稳定、高利用率等优点。蛋白质可形成胶束等，具有两亲性，疏水区域可以和水不溶药物发生作用，亲水区域可以使其分散在水中，而且使用蛋白质后，整个体系辅料应用减少，节约成本且安全性更高。因此蛋白质在纳米结晶中的应用具有重要意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：伊曲康唑为弱碱性、油水难溶，因其溶解性而限制临床应用的药效发挥，口服生物利用度低。

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种蛋白仿生伊曲康唑药物体系及其制备方法。母乳是婴儿的第一种食物，很容易被消化吸收，其安全性毋庸置疑。母乳以蛋白为稳定剂，天然形成纳米结构，能同时作为营养物和营养物的运载体。基于以上考虑，本发明模仿母乳自然生理过程，以实现药物安全、高效递送。制备方法中，冷冻干燥得到纳米结晶粉末、蒸发除去有机溶剂和液态奶干燥成为牛奶粉末、脱去脂肪形成脱脂牛奶相似。

本发明将蛋白质作为载体，针对伊曲康唑油水难溶的特点，提供一种简便、安全的口服伊曲康唑纳米结晶的制备方法，利用乳化法制备伊曲康唑纳米混悬液，冷冻干燥得到纳米结晶，提高药物的饱和溶解度和溶出速度，改善制剂的生物利用度。该方法可采用常规工艺设备，适合工业化大规模、高效率生产。

本发明提供的蛋白仿生伊曲康唑药物体系，包括伊曲康唑和蛋白质，伊曲康唑和蛋白质的比重为1:0.5 ~ 15，经以下制备方法制备得到：

a.将蛋白质分散在水中得到体系A；

b.将伊曲康唑分散在有机溶剂中得到体系B；

c.将体系B与体系A混合，并使体系B良好的分散于体系A中，除去有机溶剂，得到蛋白仿生伊曲康唑纳米混悬液C；