[发明专利]一种替米沙坦氨氯地平速释片及其制备方法

说明书

本发明提供了一种替米沙坦氨氯地平速释片，包含替米沙坦层、隔离层和氨氯地平层，其中：(a)、替米沙坦层包含替米沙坦固体分散体、葡甲胺、填充剂、崩解剂和润滑剂；(b)、隔离层包含淀粉、糊精、乙基纤维素和润滑剂；(c)、氨氯地平层包含苯磺酸氨氯地平微粉、填充剂、崩解剂和润滑剂。该片剂不仅能同时快速释放替米沙坦和苯磺酸氨氯地平，并且片剂的储存稳定性好。

技术领域

本发明涉及医药领域药物制剂技术。更具体地，涉及一种替米沙坦氨氯地平速释片及其制备方法。

背景技术

替米沙坦(Telmisartan)是一种特异性血管紧张素II受体(AT1型)拮抗剂，化学名称是4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸。替米沙坦替代血管紧张素II受体与AT1受体亚型(已知的血管紧张素II作用位点)高亲和性结合。替米沙坦在AT1受体位点无任何部位激动剂效应，替米沙坦选择性与AT1受体结合，该结合作用持久。替米沙坦对其他受体(包括AT2和其它特征更少的AT受体)无亲和力。替米沙坦不抑制人体血浆肾素，亦不阻断离子通道。替米沙坦不抑制血管紧张素转换酶II，该酶亦可降解缓激肽作用增强导致的不良反应。在人体给予80mg替米沙坦几乎可完全抑制血管紧张素II引起的血压升高。抑制效应持续24小时，在48小时仍可测到。首剂替米沙坦后3小时内降压效应逐渐明显。在治疗开始后4周可获得最大降压效果，并可在长期治疗中维持。替米沙坦治疗如突然中断，数天后血压逐渐恢复到治疗前水平，而不出现反弹性高血压。

苯磺酸氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂，化学名为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。氨氯地平选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用逐渐产生。属于外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。治疗剂量下，体外实验可观察到负性肌力作用。截止目前大量的临床应用都证实了本品的抗高血压作用。轻中度高血压患者每日服药一次，可以24小时降低卧位和立位血压，长期使用不引起心率或血浆儿茶酚胺显著改变。在中国专利申请CN 200510052246中，申请人指出替米沙坦和氨氯地平可以联合使用，治疗原发性高血压。

作为一种联合使用的治疗药物，合理、方便的使用剂型是达到最佳治疗效果的关键步骤之一。替米沙坦是白色结晶粉末，几乎不溶于水，溶于强碱。因此，为了使替米沙坦在体内得到良好的溶出，通常需要和碱性辅料共同组成组合物，达到提高溶解度的目的。但是，碱性物质会显著影响氨氯地平的稳定性，造成有关杂质的增加，也降低了氨氯地平的有效含量。

在中国专利申请CN200580033928中，采用胶囊、膜衣和双层片技术将碱性的替米沙坦制剂与氨氯地平分开。但是，由于替米沙坦层中强碱性物质的含量较大，且没有对替米沙坦层和氨氯地平层进行有效的隔离，因此仍然存在氨氯地平稳定性受影响的风险，并且两种活性物质的溶出速率没有达到满意的水平。

在中国专利申请CN201110419520中，将替米沙坦与药学上可接受的辅料作为素片，苯磺酸氨氯地平分散在包衣材料中，在素片与包衣材料之间，存在含有乳糖或者氯化钠或者乙基纤维素或者山梨醇的包衣材料。该申请指出可有效阻止替米沙坦素片中含有的碱性物质对苯磺酸氨氯地平造成的降解，并能出乎意料的到达药物快速溶出的目的。但是，由于含苯磺酸氨氯地平的包衣材料包覆于含替米沙坦的素片外，导致两种活性物质不能同时迅速溶出，从而影响了药物的协同使用效果。

因此，仍然需要对含替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的复方制剂进行研究，使得两种药物既能同时快速溶出，并且不会出现储存过程中苯磺酸氨氯地平稳定性降低的问题。

发明内容