[发明专利]新型芳基乙烯衍生物以及以该新型芳基乙烯为有效成分的药物组合物

说明书

本发明涉及抑制雌激素相关受体γ(Estrogen related receptor gamma，以下称为“ERRγ”)的活性的芳基乙烯衍生物、其前药、其溶剂合物、其立体异构体或其药剂学上可接受的盐以及以该新型芳基乙烯为有效成分的药物组合物。

技术领域

本发明涉及抑制雌激素相关受体γ(Estrogen related receptor gamma，以下称为‘ERRγ’)的活性的芳基乙烯衍生物、其前药、其溶剂合物、其立体异构体或其药剂学上可接受的盐以及以该新型芳基乙烯为有效成分的药物组合物。

背景技术

为了通过细胞内的基因表达变化调节细胞的产生或生长、分化，需要与激素反应的激素受体，大致分为细胞膜受体与核受体。其中，作为核受体，对于其中未发现与之结合的配体的孤儿核受体(Orphan Nuclear Rece ptor)的关注正在增加。

作为孤儿核受体中的一种的ERR(雌激素相关受体，Eestrogen RelatedReceptor)存在ERRα、ERRβ和ERRγ这3种类型，被活化的位置各不相同。

尤其ERRγ是在脊柱和中枢神经系统中表现活性且参与肝中的葡萄糖生物合成的转录调节蛋白，是与配体结合后自然而然地增加转录活性而帮助葡萄糖合成相关基因表达的核激素受体。即，ERRγ直接参与葡萄糖代谢。

另外，ERRγ是被称为NR3B3的人核受体蛋白，通过ESRRG基因进行编码。ERRγ在转录中发挥组成型激活剂(constitutive activator)的功能。ERRγ是类固醇激素受体的核激素受体家族的一个成员。

已知ERRγ蛋白是在心肌中与脂肪酸氧化和线粒体生物发生(biogenes is)相关的多种基因的主要调节因子，还已知在肝中参与葡萄糖生成。

另一方面，糖尿病视网膜病变是患有糖尿病的患者发生特有的视网膜的循环障碍而发病的疾病，与糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病一同成为糖尿病中的3大微血管并发症中的一种。糖尿病视网膜病变的发生与患糖尿病的疾病持续时间相关，30岁之前被诊断为1型糖尿病的情况下，疾病持续时间为5年以下时有17％发生糖尿病视网膜病变，疾病持续时间为15年以上时有98％发生糖尿病视网膜病变，对于其中更恶化的增殖性糖尿病视网膜病变，疾病持续时间为10年以下时发生约1％，疾病持续时间为35年以上时发生67％。2型糖尿病中，疾病持续时间为5年以下时29％发生糖尿病视网膜病变，疾病持续时间为15年以上时78％发生糖尿病视网膜病变变，对于增殖性糖尿病视网膜病变，疾病持续时间为5年以下时发生2％，疾病持续时间为15年以上时发生16％。已知在糖尿病患者的视网膜中，出现视网膜毛细血管基底膜的肥厚、血管周围细胞的消失、微血管瘤的发生等毛细血管中的血管变化，随着时间的经过，继广泛的毛细血管无灌注之后在视网膜新生血管中也会发生。这样的糖尿病视网膜病变虽然是糖尿病并发症中的一种，但是，一旦发病，则难以通过血糖调节等阻止其发展，视网膜病变需要特异性的治疗方法。

最近的研究报道了作为(Z)-4-(1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-5-羟基-2-苯基戊-1-烯-1-基)苯酚的以GSK5182已知的低分子有机化合物作为配体作用于ERRγ而抑制ERRγ的活性，从而表现出缓解高血糖和胰岛素抗性等抗糖尿病效果和视网膜病变的治疗效果。

要求开发一种与以往报道的GSK5182相比特异性地显著抑制ERRγ的转录活性的新型物质。

另一方面，未分化的甲状腺癌(anaplastic thyroid cancer；ATC)是已知在人类中发病的最具攻击性且致命性的癌症中的一种。ATC从甲状腺迅速地向肺、骨、局部淋巴结和脑转移。这与大部分的表明甲状腺癌的高分化(well-differentiated)良性甲状腺癌的性质成对比，因此，单独实施手术、放射线疗法及和化学疗法或将这些组合的ATC的治疗，对于患者生存方面未显示出效果。其结果，迫切需要新型治疗方法的开发。