[发明专利]用于膀胱癌的光动力疗法（PDT）的方法

说明书

本发明涉及用于膀胱癌的光动力疗法(PDT)的方法及其作为辅助或新辅助疗法在膀胱癌治疗中的用途。本发明提供一种用于膀胱癌的光动力疗法的方法的包括5‑ALA己酯(HAL)或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物被滴注入需要这种治疗的患者的膀胱中，并且将所述膀胱内部暴露于具有1.5至12.5mW/cm2的能流率的蓝光。

本发明涉及用于膀胱癌的光动力疗法(PDT)的方法及其作为辅助或新辅助疗法在膀胱癌治疗中的用途。

膀胱癌是全球第九大常见癌症，每年新增病例超过33万例，并且每年死亡超过13万。在任何时候，有270万人有泌尿膀胱癌病史。

膀胱癌的诊断最终取决于膀胱镜检查(膀胱镜检查)和切除组织的组织学评估。一般来说，膀胱镜检查最初在诊室进行，使用灵活的仪器。在膀胱癌的初始诊断时，70％的病例被诊断为非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)，并且大约30％被诊断为肌层浸润性膀胱癌(MIBC)。

如果在膀胱镜检查中已经检测到膀胱肿瘤，患者将经历经尿道切除术(TUR)，即通过尿道可视化膀胱并切除肿瘤和病灶的手术。在NMIBC的情况下，这样的切除就是完全去除肿瘤。在MIBC的情况下，这种切除是姑息性的。除了肿瘤切除之外，还进行TUR，以便病理学家根据切除的肿瘤/肿瘤活检的检查，对膀胱癌进行正确的组织学诊断。

作为标准手术，使用白光进行膀胱镜检查和TUR。然而，由于白光的使用可导致遗漏存在但不可见的病灶，因此光动力诊断(PDD)经常用于这种手术。通常，PDD涉及将光敏剂或其前体(即“光敏化剂”)施用到目标区域。光敏剂或其前体被吸收到细胞中，其中光敏剂的前体被转化成活性光敏剂。当目标区域暴露于合适波长的光时，光敏剂被激发，并且当弛豫到其基态时，荧光发生，这被检测到。

5-ALA己酯(六氨基乙酰丙酸酯，HAL)及其盐就是这样的光敏化剂。HAL优选穿透快速增殖的细胞，例如肿瘤细胞，在那里它被转化成卟啉，例如原卟啉IX(PpIX)，其是光敏剂和荧光化合物。在随后的蓝光照射下，卟啉发出红光，从而能够特异性和精确地使肿瘤可视化。在美国和加拿大为(Photocure ASA/Photocure Inc/Ipsen SA)是一种市售的批准的包括HAL的诊断剂。作为白光的辅助，在膀胱镜检查和TUR手术中与蓝光一起用于膀胱癌的光动力检测，参见例如Highlights ofPrescribing Information,2011)。这种光动力检测已经成为膀胱癌全面治疗的重要部分，即这种病症的诊断和治疗(参见例如Thomas等人，Urology 68,Supplement,2006,206)。

在NMIBC患者中，HAL引导的膀胱镜检查和TUR已经增加了乳头状肿瘤和扁平原位癌(CIS)病灶的检测，后者单独用白光难以检测。在NMIBC患者中，与单独白光TUR相比，HAL引导的膀胱癌TUR还已经降低了此类手术后的残留肿瘤率，并已经导致更优的无复发生存(RFS)率和延长的RFS间隔(参见Rink等人，Eur Urol 4(64),2013,624)。据信，在经历膀胱癌的HAL引导的TUR的患者中，RFS率较高是由于提高了检测率和切除了其他未检测到的肿瘤(Burger等人,Eur Urol 5(64),2013,846-854)。现有的欧洲NMIBC指南和几个专家组的共识声明建议在NMIBC治疗的各种环境中使用HAL引导的TUR，有些甚至建议在初始TUR时在所有NMIBC患者中使用它(Witjes等人，Eur Urol 1(66),2014,863)。