[发明专利]使用无细胞DNA的基于群体的治疗推荐

说明书

公开了通过以下生成治疗应答预测或者检测疾病的系统和方法：使用遗传分析仪来生成遗传信息；接收训练数据集到计算机存储器中，所述训练数据集针对具有疾病的多于一个个体中的每一个，包括(1)在第一时间点生成的来自个体的遗传信息和(2)在第二、稍后的时间点确定的所述个体对一种或更多种治疗干预的治疗应答；以及使用所述数据集实现机器学习算法以生成至少一个计算机实现的分类算法，其中所述分类算法基于来自受试者的遗传信息预测所述受试者对治疗干预的治疗应答。

交叉引用

本申请要求于2015年10月9日提交的美国临时申请号62/239,390的权益，该申请通过引用以其整体并入本文。

背景

个体患者对医学治疗的反应不同，部分原因是影响基因表达的遗传和表观遗传差异。这些差异可能存在于正常的宿主组织中，或者它们可能被癌细胞在转化过程中获得。这些差异可能影响治疗应答的不同部分，包括：药物的药代动力学(例如代谢或转运)或药效动力学(例如靶或调节酶)；宿主组织对辐射的敏感性；恶性细胞对细胞毒性剂包括药物和辐射的敏感性；和恶性细胞侵袭和转移的能力。

癌症如此难以治疗的原因之一是当前的测试方法通常不能帮助医生将特定的癌症与有效的药物治疗匹配。此外，疾病状态本身可以是一个移动的目标——癌细胞在不断地变化和突变。尽管癌症肿瘤不断地将其独特的基因组物质注入血流，但不幸的是，这些能说明问题的基因组“信号”非常弱，以至于当前的基因组分析技术(包括下一代测序)仅能偶尔地或者在具有晚期高肿瘤负荷的患者中检测到这种信号。其主要原因是此类技术受到错误率和偏倚的困扰，这些错误率和偏倚可能比可靠地检测与癌症相关的从头基因组改变所需要的数量级要高。因此，需要用于确定癌症有效治疗的改进的系统和方法。

发明概述

本发明涉及用于基于预测的治疗应答对癌症患者进行分类的系统和方法。

在一个方面，本公开提供了一种通过以下分析受试者的疾病状态的方法：用遗传分析仪，例如DNA测序仪在两个或更多个时间点表征受试者的遗传信息；和使用来自两个或更多个人或时间点的信息产生受试者的遗传信息的表征中的调整的测试结果。

在另一个方面，公开了通过以下检测疾病的系统和方法：使用DNA测序仪来生成遗传信息；接收训练数据集到计算机存储器中，所述训练数据集针对具有疾病的多于一个(aplurality of)个体中的每一个，包括(1)在第一时间点生成的来自个体的遗传信息和(2)在第二、稍后的时间点确定的所述个体对一种或更多种治疗干预的治疗应答；以及使用所述数据集实现机器学习算法以生成至少一个计算机实现的分类算法，其中所述分类算法基于来自受试者的遗传信息来预测所述受试者对治疗干预的治疗应答。如本文中使用的，治疗应答是对特定治疗干预的治疗应答。

在另一个方面，方法通过以下检测来自受试者的样品中的癌症多核苷酸的量随时间的趋势：在多于一个时间点确定癌症多核苷酸的频率；确定所述多于一个时间点中的每一个时间点处的频率的误差范围；确定较早和稍后的时间点之间的误差范围(1)是否重叠，指示频率的稳定性，(2)在误差范围之外的稍后的时间点的增加，指示频率的增加或(3)在误差范围之外的稍后的时间点的下降，指示频率下降。

在又另一个方面，方法通过以下检测异常细胞活性：用遗传分析仪，例如DNA测序仪对无细胞核酸进行测序；将稍后的(例如当前的)序列读段与至少两个时间点的先前的序列读段进行比较并相应地更新诊断置信度指示；以及基于序列读段的诊断置信度指示检测个体中遗传改变的存在或不存在和/或遗传变异量。遗传分析仪包括用于遗传分析的任何系统，例如通过测序(DNA测序仪)或杂交(微阵列、荧光原位杂交、生物纳米基因组学)或其他。