[发明专利]依替膦酸-阿糖胞苷缀合物的稳定剂型及其用途

说明书

本发明涉及医学和药物领域，具体涉及一种抗肿瘤制剂的新剂型,其保证所述制剂的水解和物理稳定性，以及用于制备该类剂型的方法。所述稳定剂型是包含依替膦酸‑阿糖胞苷缀合物或其药学上可接受的盐，和二价金属盐稳定剂的冻干物，稳定剂与缀合物的摩尔比为1:1到20:1。这类剂型保证了在长期存储期间所述缀合物的水解及物理稳定性，及其临床使用期间用于肠胃外给药的缀合物溶液的稳定性。

发明领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种抗肿瘤制剂的新剂型,该剂型保证所述制剂的水解和物理的稳定性，以及用于制备该类剂型的方法。

发明背景

二膦酸盐(Bisphosphonates)是焦磷酸盐(pyrophosphates)的合成类似物，其特征在于在分子主链结构中存在的磷-碳-磷键(与焦磷酸盐中的磷-氧-磷键相比)，其提供了它们的水解稳定性以及用于治疗退行性骨疾病的适合性。二膦酸盐的化学和生物性质根据磷-碳-磷键中碳原子的各种取代基变化。

二膦酸盐对羟基磷灰石(hydroxyapatite)具有高化学亲和性，因此，通过与骨表面结合，它们抑制破骨细胞(osteoclasts)-其功能是骨吸收(bone resorption)的细胞的活性。二膦酸盐对造骨细胞(osteoblasts)也有影响，其在骨形成中其重要作用。因此，在临床实践中，使用二膦酸盐抑制例如佩吉特氏病、骨质疏松症、骨转移以及高钙血症疾病中的恶性和良性的骨吸收。二磷酸盐也用于通过改变骨表面及其微环境、通过抑制特异性酶链以及通过刺激破骨细胞和癌细胞的细胞凋亡，来控制抗肿瘤治疗的副作用。

目前用于治疗的二磷酸盐包括阿仑膦酸盐(alendronate)、氯膦酸盐(clodronate)、依替膦酸盐(etidronate)、帕米膦酸盐(pamidronate)、替鲁膦酸盐(tiludronate)、伊班膦酸盐(ibandronate)、唑来膦酸盐(zoledronate)、奥帕膦酸盐(olpadronate)、利塞膦酸盐(risedronate)和奈立膦酸盐(neridronate)。此外，锝-99m与二膦酸化合物的复合物用于获得骨扫描的高分辨率图像。(美国专利号4,810,486)。二膦酸衍生物用作用于治疗如骨质疏松症、类风湿性关节炎和骨关节炎的骨疾病的治疗剂。(美国专利号5,428,181)。

除了化学疗法、激素疗法和放射疗法之外，每月静脉注射二膦酸盐已经成为治疗恶性肿瘤骨转移患者以及治疗多发性骨髓瘤患者的现代国际标准。

向骨组织递送化疗剂(以破坏肿瘤所必需的浓度)是在治疗骨转移患者中反复出现的问题。寻找具有最大强度和可接受毒性的组合对于开发抗肿瘤药物的研究人员来说是一个挑战。

开发并化学合成的两分子缀合物(MBC-11)成为问题的解决方案:依替膦酸盐–二膦酸盐旨在预防骨组织破坏,阿糖孢苷(cytarabine)–一种破坏癌细胞的细胞毒剂(MonicaM.Reinholz等,一种期望的治疗肿瘤诱发的骨疾病的方法：利用核苷抗代谢物的二膦酸盐衍生物(A promising approach for treatment of tumor-induced bone diseases:utilizing bisphosphonate derivatives of nucleoside antimetabolite)//.Bone.,2010,47(1),12-22)。

基)(羟基)磷酰基)-1-羟乙基膦酸三钠盐。

C₁₁H₁₇N₃Na₃O₁₄P₃(Mr＝577.15g/mol)