[发明专利]调节γC-细胞因子活性

说明书

实施方案涉及γc‑家族细胞因子的肽拮抗剂，所述γc‑家族细胞因子与重要的人类疾病(诸如白血病、自身免疫性疾病、胶原病、糖尿病、皮肤病、退行性神经疾病和移植物抗宿主病(GvHD))相关。因此，γc‑细胞因子活性的抑制剂是有价值的治疗剂和美容剂以及研究工具。传统的抑制γc‑细胞因子活性的方法涉及针对每个单独的γc‑细胞因子家族成员/受体亚基产生中和抗体。然而，成功受到限制，并且通常多个γc‑细胞因子家族成员合作引起疾病状态。针对每个因子产生的中和抗体的组合使用是不切实际的，并且造成不利免疫反应的风险增加。本发明实施方案通过利用基于共有γc‑亚基结合位点的肽拮抗剂来抑制γc‑细胞因子活性克服了这些缺点。此类方法允许在拮抗剂设计中具有灵活性。在若干实施方案中，肽展现出同时‑阻断(Simul‑Block)活性，从而抑制多个γc‑细胞因子家族成员的活性。

优先权和相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年10月9日提交的美国临时申请第62/239,761号的权益，其在此通过引用整体并入。

电子格式的序列表

通过EFS-Web将本申请与作为ASCII文本文件的序列表一起提交。序列表是作为名为BION006WOSEQLIST.txt的文件提供的，被创建并最后保存于2016年10月6日，其大小为5,981字节。根据35U.S.C.§1.52(e)，序列表电子格式中的信息通过引用整体并入本文。

领域

一些实施方案涉及γc-家族细胞因子的肽拮抗剂，所述γc-家族细胞因子是主要由上皮细胞、基质细胞和免疫细胞产生并控制各种淋巴细胞的正常和病理激活的一组哺乳动物细胞因子。一些实施方案还涉及此类肽用于治疗某些人类疾病的治疗性用途。本实施方案还涉及此类肽的药用化妆品应用。公开描述了该肽的目标疾病、药用化妆品应用以及施用、生产和商业化的方法。

背景

细胞因子是介导各种细胞功能(诸如生长、功能性分化及促进或预防程序性细胞死亡(凋亡性细胞死亡))的不同组的可溶性因子。与激素不同，细胞因子不是由特化的腺体组织产生的，但是可以由各种各样的细胞类型(诸如上皮细胞、基质细胞或免疫细胞)产生。

γc-家族细胞因子是主要由上皮细胞、基质细胞和免疫细胞产生并控制各种淋巴细胞的正常和病理激活的一组哺乳动物细胞因子。这些细胞因子对于T细胞在胸腺中的早期发育以及它们在外周的稳态是至关重要的。

概述

在一些实施方案中，提供了复合肽。在一些实施方案中，复合肽包含至少两个白细胞介素(IL)蛋白γc-盒D-螺旋区的氨基酸序列，其中复合肽包含氨基酸序列P-K-E-F-L-E-R-F-V-H-L-V-Q-M-F-I-H-Q-S-L-S(SEQ ID NO:3)。

在一些实施方案中，权利要求1所述的复合肽，其中复合肽抑制选自以下的两种或更多种γc-细胞因子的活性：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21。在一些实施方案中，复合肽抑制至少IL-15和IL-21的活性。

在一些实施方案中，复合肽还包含信号肽。在一些实施方案中，将复合肽在复合肽的N末端、C末端或侧链残基处进一步与一个或更多个另外的部分缀合。在复合肽的一些实施方案中，一个或更多个另外的部分选自：牛血清白蛋白(BSA)、白蛋白、钥孔戚血蓝蛋白(Keyhold Limpet Hemocyanin，KLH)、IgG的Fc区、用作支架的生物蛋白、针对细胞特异性抗原的抗体、受体、配体、金属离子和聚乙二醇(PEG)。

在一些实施方案中，复合肽由与SEQ ID NO:3具有至少90％序列同一性的氨基酸序列组成。在一些实施方案中，复合肽由与SEQ ID NO:3具有至少95％序列同一性的氨基酸序列组成。