[发明专利]使用B-RAF抑制剂和免疫检查点抑制剂治疗癌症的方法

说明书

本文中提供的是在有和/或无MEK抑制剂的情况下组合使用B‑RAF和免疫检查点抑制剂治疗癌症的疗法，包括剂量方案。

发明领域

本文中提供的是在有和/或无MEK抑制剂的情况下组合使用B-RAF和免疫检查点抑制剂治疗癌症的疗法，包括剂量方案。

发明背景

在2014年，美国会诊断估计76,100例新增黑素瘤病例，而且大约9,710名患者会死于该疾病(American Cancer Society 2013)。在2008年，全球的年龄标准化的黑素瘤发病率和死亡率分别是男性每100,000中9.5和1.8和女性每100,000中8.6和1.1。黑素瘤的发病率在澳洲(每100,000中42.4)和西欧(每100,000中10.6)在高加索人群中特别高。此外，黑素瘤的发病率持续升高；它在男性中比任何其它恶性升高更加迅速且在女性中比除肺癌以外的任何其它恶性更加迅速。在2005年发生黑素瘤的终生风险是大约55中一个，诊断时的中值年龄是59岁。就每例死亡的潜在寿命的年数损失而言，黑素瘤排位次于成人白血病。转移性黑素瘤占据所有新诊断黑素瘤病例的大约4％。然而，这个患者组的存活仍然极差，5年相对存活率为15.3％。

直到最近，转移性黑素瘤只有有限数目的疗法可用。认为达卡巴嗪(Dacarbazine)是标准一线疗法，响应率为5％-12％，中值无进展存活(PFS)小于2个月，且中值总体存活(OS)为6.4至9.1个月。组合化疗和化疗与干扰素(IFN)-阿尔法(IFN-α)或白介素-2(IL-2)组合在显示改善的响应率的同时并未导致改善的OS。更近地，已经调查了具有在转移性黑素瘤患者中改善结局的潜力的更新药剂。阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的人源化免疫球蛋白(Ig)G1单克隆抗体伊匹单抗(Ipilimumab)在2011年得到美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗不可切除的或转移性黑素瘤，这基于两项III期研究，即在先前未治疗的晚期黑素瘤患者中其与糖蛋白100(gp100)肽疫苗接种相比及其与达卡巴嗪组合与达卡巴嗪加安慰剂相比显示OS改善。在这些研究中，总体响应率(10.9％)和中值PFS(2.8个月)在历史上对达卡巴嗪观察到的范围内。然而，伊匹单抗加达卡巴嗪的3年存活率是20.8％，指示一个子集的患者经历持久临床。

在大约50％的皮肤黑素瘤中流行的V600突变型BRAF的特异性抑制剂维罗非尼(Vemurafenib)在2011年得到FDA批准用于治疗BRAFV600突变阳性，不可手术的，或转移性黑素瘤。在具有先前未治疗的具有BRAFV600E突变的转移性黑素瘤的患者中，与达卡巴嗪相比，维罗非尼展现死亡风险降低63％和PFS改善74％。维罗非尼的响应率是48％而达卡巴嗪是5％。更新后的OS和PFS结果继续展现维罗非尼治疗的临床好处。在中值随访为12.5个月的情况中，维罗非尼治疗与中值OS改善接近4个月(13.6对9.7个月)相关。这项分析中死亡的危害比是0.70(95％CI：0.57，0.87)，有利于维罗非尼。

尽管PFS和OS延长，在几乎所有用BRAF抑制剂治疗的患者中发生疾病复发。MEK抑制剂已经成为BRAF突变型黑素瘤治疗的额外治疗选项。MEK是BRAF/MEK/ERK信号传导途径的下游成分，认为它响应BRAF抑制而上调。另外的数据显示组合BRAF和MEK抑制能提供与BRAF抑制剂单一疗法相比更大的临床好处以及潜在降低BRAF抑制相关副作用。考比替尼(Cobimetinib)(GDC-0973，RO5514041，XL518)是一种MEK抑制剂，处于积极的临床调查且最近得到FDA批准。