[发明专利]含氮杂环化合物的制造方法及其中间体

说明书

本发明的课题在于提供一种具有优异的FLT3抑制活性，作为医药品的原料药有用的含氮杂环化合物的工业制造方法。提供一种通式[14]所示的化合物或者利用其碱的制造方法，式中，R¹表示可被取代的C_1‑6烷基；R⁸表示离去基等。

技术领域

本发明涉及一种作为Fms样酪氨酸激酶3抑制剂有用的含氮杂环化合物的制造方法及其中间体。

背景技术

Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)是属于受体型酪氨酸激酶的III型蛋白质，在N端细胞外结构域具有5个免疫球蛋白样模体(immunoglobulin-like motif)，在C端具有2个激酶结构域(kinase domain)。FLT3在正常的CD34阳性人骨髓前体细胞及树突状祖细胞上表达，对这些细胞的增殖/分化等起到重要的作用。并且，FLT3的配体(FL)在骨髓间质细胞及T细胞中表达，是对多数的造血系统的细胞产生造成影响的同时，通过与其他生长因子的相互作用而刺激干细胞、前体细胞、树突状细胞及自然杀伤细胞的增殖的细胞因子之一。

FLT3若键合FL则进行二聚体化，通过自磷氧化而被活化。其结果，引起PI3及RAS信号传递途径的AKT及ERK的磷氧化。FLT3对造血细胞的增殖/分化起到重要的作用。

在正常的骨髓中，FLT3的表达限于早期前体细胞，但在血癌中，由于FLT3以高浓度表达或FLT3发生突变，从而介由上述信号传递途径的活化而有助于癌的增殖恶化。作为血癌，例如包括急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞性白血病(PML)、幼年型骨髓单核细胞性白血病(JMML)、成人T细胞白血病(ATL)、骨髓增生异常综合征(MDS)及骨髓增殖性疾病(MPD)。

报道了一种例如，具有优异的FLT3抑制活性，作为医药品的原料药有用的含氮杂环化合物及其制造方法(专利文献1、2)。

以往技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2013/157540号小册子

专利文献2：国际公开第2015/056683号小册子

发明内容

发明要解决的技术课题

期望一种具有优异的FLT3抑制活性，作为医药品的原料药有用的含氮杂环化合物的工业制造方法。

本发明所要解决的课题在于提供一种具有优异的FLT3抑制活性，作为医药品的原料药有用的含氮杂环化合物的工业制造方法及其中间体。

用于解决技术课题的手段

这种情况下，本发明人等进行不断锐意研究的结果，发现通过以下所示的制造方法能够工业制造具有优异的FLT3抑制活性，作为医药品的原料药有用的含氮杂环化合物。而且，本发明人等发现通式[14]所示的化合物为有用的中间体，从而完成了本发明。

即，本发明提供如下。

＜1＞

一种通式[5]所示的化合物或者其盐的制造方法，

[化学式5]

式中，R¹表示可被取代的C_1-6烷基，该方法包括：

使通式[1]所示的化合物或者其盐与通式[2]所示的化合物或者其盐或者六亚甲基四胺反应，制造通式[3]所示的化合物或者其盐之后，根据需要，对得到的化合物或者其盐实施脱保护反应或者水解反应的工序，