[发明专利]磷酸肌醇‑3‑激酶抑制剂化合物和CDK4/6抑制剂化合物的用于治疗癌症的组合

说明书

对相关申请的交叉引用

本申请要求2015年3月26日提交的美国临时申请第62/138,556号的权益，通过引用将其整体并入本申请。

技术领域

本申请大体上涉及化合物的药物组合，所述化合物具有对抗过度增殖性病症例如癌症的活性。本申请还涉及使用所述化合物用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理学病症的方法。

背景技术

在癌症治疗中现常见以给药方案同时或依序给药抗癌药物疗法的组合。成功的组合疗法与单一疗法(即药物治疗限于一种药物)相比提供改善甚至协同的作用(Ouchi等人(2006)Cancer Chemother.Pharmacol.57:693-702；Higgins等人(2004)Anti-Cancer Drugs 15:503-512)。临床前研究是预测抗癌药物治疗性组合(例如用于治疗乳腺癌的卡培他滨和紫杉烷类)的临床阶段协同作用的基础(Sawada等人(1998)Clin.Cancer Res.4:1013-1019)。组合疗法的某些剂量和时间安排可改善安全性而不损害有效性(O’Shaughnessy等人(2006)Clin.Breast Cancer Apr 7(1):42-50)。体外协同作用与临床阶段协同作用是相关的(Steinbach等人(2003)Clin.Inf.Dis.Oct 1:37 Suppl 3:S188-224)。

磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)/Akt信号传导途径的上调是大多数癌症的共同特征(Yuan和Cantley(2008)Oncogene 27:5497-510)。所述途径的遗传变异已在多种人类癌症中检测到(Osaka等人(2004)Apoptosis 9:667-76)并主要起刺激细胞增殖、迁移和存活的作用。所述途径的活化发生在活化编码p110αPI3K同工型的PIK3CA基因的点突变或扩增后(Hennessy等人(2005)Nat.Rev.Drug Discov.4:988-1004)。肿瘤抑制因子PTEN(一种具有与PI3K相反功能的磷酸酶)中功能突变的遗传缺失或丧失也增加PI3K途径信号传导(Zhang和Yu(2010)Clin.Cancer Res.16:4325-30)。这些畸变通过激酶例如Akt和mTOR增加下游信号传导且PI3K途径的活性增加已被提出作为对癌症治疗具有耐性的标志(Opel等人(2007)Cancer Res.67:735-45；Razis等人(2011)Breast Cancer Res.Treat.128:447-56)。

磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)是淋巴瘤关键存活和生长信号的主要信号传导节点且被磷酸酶PTEN的活性所对抗。PI3K途径在侵袭性形式的淋巴瘤中是失调的(Abubaker(2007)Leukemia 21:2368-2370)。8％的DLBCL(弥漫性大B细胞淋巴瘤)癌症具有PI3CA(磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚基α)错义突变且通过免疫组织化学测试37％为PTEN阴性。

磷脂酰肌醇是在细胞膜中发现的多种磷脂中的一种且参与细胞内信号转导。经由3’-磷酸化磷酸肌醇的细胞信号传导牵涉多种细胞过程例如恶性转化、生长因子信号传导、炎症和免疫(Rameh等人(1999)J.Biol Chem.274:8347-8350)。负责生成这些磷酸化信号传导产物的酶即磷脂酰肌醇-3-激酶(也称为PI3激酶或PI3K)最初被鉴定为具有与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性，其对磷脂酰肌醇(PI)及其在肌醇环的3’-羟基的磷酸化衍生物进行磷酸化(Panayotou等人(1992)Trends Cell Biol 2:358-60)。磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)是在肌醇环的3-羟基对脂质进行磷酸化的脂质激酶(Whitman等人(1988)Nature,332:664)。通过PI3激酶生成的3-磷酸化磷脂(PIP3)充当第二信使，其募集具有脂质结合域(包括普列克底物蛋白同源(PH)区)的激酶例如Akt和PDK1(磷酸肌醇依赖性激酶1)(Vivanco等人(2002)Nature Rev.Cancer 2:489；Phillips等人(1998)Cancer 83:41)。