[发明专利]结构增强的含硫脂肪酸在预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎中的用途

说明书

发明领域

本发明公开内容涉及一种在有需要的对象中预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎的方法，其包括向所述对象施用药学有效量的式(II)化合物或者药学上可接受的盐、溶剂合物或该盐的溶剂合物：

其中，

R₁选自具有3-6个双键的C₁₀-C₂₂链烯基；

R₂和R₃相同或不同，并可以选自由如下组成的取代基组：氢原子、羟基、烷基、卤原子、烷氧基、酰氧基、酰基、链烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基，条件是R₂和R₃不能均为氢原子；或者R₂和R₃可连接以形成环烷烃如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；

Y选自硫、亚砜和砜；

X表示羧酸或其衍生物，其中所述衍生物是羧酸酯、甘油酯、羧酰胺或磷脂。

本发明公开内容涉及一种在有需要的对象中预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎的方法，其包括向所述对象施用药学有效量的式(I)化合物或者药学上可接受的盐、溶剂合物或该盐的溶剂合物：

其中R₂和R₃独立地选自氢原子以及线性、支化和/或环状C₁-C₆烷基，条件是R₂和R₃不均为氢；X表示羧酸或其衍生物，其中所述衍生物是羧酸酯、甘油酯、羧酰胺或磷脂。

此外，本发明公开了用于治疗和/或预防性治疗非酒精性脂肪性肝炎的式(I)和(II)化合物。

发明背景

食物的多不饱和脂肪酸(PUFA)(包括ω-3脂肪酸)对影响正常健康和慢性疾病的不同生理过程具有影响，例如调节血脂水平、心血管和免疫功能、胰岛素作用、神经元发育和视觉功能。

ω-3脂肪酸，例如(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯酸(EPA)和(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(DHA)调节血脂水平、心血管和免疫功能、胰岛素作用和神经元发育以及视觉功能。已显示ω-3脂肪酸对心血管疾病(例如高血压和高甘油三酯血症(HTG))的危险因素具有有益作用。

在现有技术中已经提出使用ω-3化合物如EPA和DHA来治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。例如，Mochida的WO 2014/057522涉及用于治疗或缓解NASH症状的包含二十五碳酸乙酯(ethyl icosapentate)的组合物。

Dignity Science LTD(WO 2014/118097)已经提出使用改性的ω-3化合物如15-羟基二十碳五烯酸(15-hydroxy eiscosapentaenoic acid)(15-OHEPA)来治疗脂肪性肝疾病，例如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。Krisani Biosciences(WO2014/045293)也已经提出使用改性的ω-3化合物来治疗包括非酒精性脂肪性肝炎的不同疾病。

尽管NAFLD包括更宽范围的包括简单肝硬化(在组织学上肝细胞>5％)在内的肝疾病的这一事实，但是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)通常可互换使用。当不伴有炎症性反应和细胞损伤时，肝硬化很可能是相对良性的疾病。然而，一个亚组(subgroup)的NAFLD病患除肝硬化外还有肝细胞损伤和炎症，一种称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的病症(condition)。NASH在组织学上与酒精性脂肪性肝炎(ASH)几乎无法区分。尽管在NAFLD中发现的简单脂肪变性与短期发病率或死亡率增加无关，但NASH显著增加了肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌(HCC)的风险。NASH引起的肝硬化是肝移植越来越频繁的原因。尽管在具有NASH的病患中由肝脏引起的发病率和死亡率大大增加，但这与心血管疾病的发病率和死亡率甚至更为相关。

诊断和分期NASH的统一标准仍然有争议(见后面部分的详述)。NASH的关键组织学组分是脂肪变性、肝细胞气球样变性和小叶炎症；纤维化不是NASH的组织学定义的一部分。然而，肝活检(阶段)的纤维化程度可预测预后(prognosis)，而肝活检(等级)的炎症和坏死的程度不能。