[发明专利]使用SYK抑制剂对慢性移植物抗宿主病的治疗

说明书

技术领域

本公开涉及利用Syk抑制化合物治疗人中移植物抗宿主病(GVHD)的方法，所述移植物抗宿主病包括急性移植物抗宿主病(aGVHD)和慢性移植物抗宿主病(cGVHD)。

背景技术

蛋白激酶(人类酶的最大家族)包括超过500种人类蛋白质。脾酪氨酸激酶(Syk)为酪氨酸激酶的Syk家族的一员，且为早期B细胞发育以及成熟B细胞活化、信号传导和存活的调节子。

急性移植物抗宿主病(aGVHD)也被称为暴发性移植物抗宿主病，通常在同种异体造血干细胞移植后的前100天内出现症状，其一般特征在于对皮肤、肝脏、粘膜和胃肠道的选择性损伤。慢性移植物抗宿主病(cGVHD)发生在同种异体造血干细胞移植(HSCT)的接受者中。GVHD在移植后>100天时发生被认为是慢性的，尽管cGVHD的方面可能在100天之前自行显现出来，并且与aGVHD的要素重叠。在美国，该病累计发生率为移植患者的35-70％，年发病率约为3,000-5,000人，在约10,000人中存在。cGVHD难以治疗，与没有cGVHD的那些患者相比，cGVHD与更差的结果相关。目前的护理标准包括各种方法，包括通常与钙调神经磷酸酶抑制剂、mTOR抑制剂、霉酚酸酯、或利妥昔单抗组合的全身皮质类固醇。尽管治疗、应答率差(40-50％)，cGVHD与显著的发病率如严重感染和生活质量受损相关；5年死亡率为30-50％(Blazar等人,Nature Reviews Immunology 12,443-458,2012年6月)。

人类和动物模型已经证明异常的B-淋巴细胞信号传导和存活在cGVHD的发病机制中是重要的。B细胞靶向药物，包括SYK抑制剂(fostamatinib–Sarantopoulos等人,Biology of Blood and Marrow Transplantation,21(2015)S11-S18)和BTK抑制剂(ibrutinib–Nakasone等人,Int.J.Hematol.-2015年3月27日)显示出可以选择性地降低体外异常GVHD B细胞群的功能和频率。

仍然需要新的方法、药物组合物和治疗GVHD(包括aGVHD和cGVHD)的方案。

发明概述

因此，本公开提供了在人类中治疗移植物抗宿主病(GVHD)的方法中用作Syk抑制剂的化合物，所述移植物抗宿主病包括急性移植物抗宿主病(aGVHD)和慢性移植物抗宿主病(cGVHD)，所述方法包括向有需要的人给药药学上有效量的Syk抑制剂。应当理解，术语Syk抑制化合物、Syk抑制剂化合物和Syk抑制剂是本文使用的同义词。

可以在这些用于治疗人的cGVHD的这些方法中独立使用的Syk抑制化合物的实例包括选自下列结构的那些，或其药学上可接受的盐或共晶：

其中，在式(II)中：

R¹选自：其中＊表示R¹所连接的式I的所示苯环的碳原子；

R²为H或2-羟基乙氧基；

R³为H或甲基；和

R⁴为H或甲基。

附图说明

图1表示在人cGVHD和非-cGVHD B细胞中用entospletinib处理观察到的细胞凋亡诱导的原始值。

图2表示用entospletinib处理的人cGVHD B细胞中增加的细胞凋亡的值。

发明详述

一个实施方案提供了治疗人类移植物抗宿主病(GVHD)的方法，所述方法包括向需要的人给药药学上有效量的式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或共晶：

其中R¹、R²、R³和R⁴如上所定义。式(II)化合物的制备可参见US 2015/0175616 A1(Blomgren等人)。

另一个实施方案提供了一种治疗人类急性移植物抗宿主病(aGVHD)的方法，所述方法包括向有需要的人给药药学上有效量的如上所定义的式(II)化合物或其药学上可接受的盐或共晶。

另一个实施方案提供了一种治疗人类慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的方法，所述方法包括向有需要的人给药药学上有效量的如上定义的式(II)化合物或其药学上可接受的盐或共晶。