[发明专利]共晶组合物及其药物用途

说明书

发明领域

本发明涉及用于预防或治疗增殖性疾病、退行性疾病、免疫性疾病如自身免疫性疾病和其他疾病的双环铂(DCP)。还公开了单独使用所述共晶或者联合至少一种另外的治疗型试剂或者辅助治疗剂使用所述共晶的方法。

发明背景

铂类药物在泌尿生殖癌症、鼻咽癌、乳腺癌、肺癌等一些癌症显示治疗效果，但是这种药物也显示高毒性和严重的副作用。临床研究显示，不良的影响，如肾毒性、耳毒性、神经毒性，恶心，呕吐，严重限制了铂类药物的剂量和长期使用。B.Rosenber在1969年发现顺铂的抗肿瘤效果以来，顺铂作为铂类似物的抗肿瘤药物广泛用于临床医学。Rosenberg等人，Nature,1965,205：698；Nature,1972,222：385。后来，研究人员发现了卡铂，它是第二代铂类似物的抗肿瘤药物之一，具有和顺铂类似的抗瘤谱和交叉耐药。卡铂毒副作用显著低于顺铂，卡铂也显示治疗效果劣于顺铂，而卡铂的副作用如骨髓抑制仍然存在。此外，卡铂在水溶液中不稳定。因此，鉴别高效、低毒和广谱的铂类似物抗肿瘤药物是合乎需求的。

双环铂(DCP)是一种由1,1-环丁二酸(CBDCA)和卡铂(CBP)由于多个强氢键作用形成的超分子。铂配合物的溶解性、稳定性直接关系到它们的活性、毒性和药代动力学。临床前研究表明，双环铂(DCP)克服了卡铂在水溶液中不稳定的问题，并保持了抗癌作用。对肿瘤患者进行I期剂量递增研究的临床评价显示，在100～550毫克/平方米剂量范围内，双环铂耐受性良好，对中国癌症患者具有潜在的疗效。DCP在体内显示出良好的生物利用度和稳定性，对含DCP的化疗建议的临床II期剂量为450毫克/平方米。目前正在研究DCP在几种癌症类型中的单药治疗，如前列腺癌，以及联合紫杉醇在临床II期非肺癌研究中的应用。DCP的化学结构如I式所示：

虽然一些研究证实了DCP的一定的抗肿瘤作用，但对特定癌症的特异作用还没有清楚地阐明。此外，没有研究表明DCP对其他疾病的影响。本发明展示了DCP在预防或治疗多种增殖性疾病、退化性疾病、免疫性疾病和其他疾病中的功效。

发明概要

本发明涉及双环铂(DCP)在预防或治疗增殖性疾病、退行性疾病、免疫性疾病(例如包括但不限于自身免疫性疾病)和其他疾病的药物用途。具体地说，本发明涉及治疗或预防患者的疾病的方法，该方法包括给所述的患者施用包含DCP的药物组合物，其中该疾病是一种增殖性疾病、退化性疾病或免疫性疾病。在一些实施方案中，药物组合物由DCP组成；在另外一些实施方案中，药物组合物包含DCP；在一些实施方案中，药物组合物包含有效剂量的DCP和至少一种另外的治疗型试剂或者辅助治疗剂。

一方面，本发明涉及DCP在预防或治疗增生性疾病中的用途，该疾病是由细胞过度增殖和细胞基质周转引起的或与之相关的疾病。在一些实施方案中，增生性疾病可包括但不限于：癌症、动脉粥样硬化、类风湿关节炎、银屑病、特发性肺纤维化、硬皮病和肝硬化。在一些实施方案中，本发明涉及一种治疗或预防患者的增生性疾病的方法，该方法包括给所述的患者施用包含有效量的DCP的药物组合物。

另一方面，本发明涉及DCP在预防或治疗退化性疾病中的用途，该疾病是由细胞退化的连续过程引起的或与之相关的疾病。在一些实施方案中，退行性疾病可包括但不限于：阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、骨关节炎、动脉粥样硬化、癌症、Charcot Marie牙体病(CMT)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性创伤性脑病、糖尿病、埃勒斯综合征、特发性震颤、Friedreich失调症、心脏病、亨廷顿病、炎症性肠病(IBD)、圆锥角膜、球形角膜、黄斑变性、马凡氏综合征、多发性硬化症、多系统萎缩、肌营养不良、尼曼匹克病、骨质疏松症、帕金森病、进行性核上性麻痹、前列腺炎、petinitis、色素沉着、类风湿性关节炎和Tay-Sachs病。在一些实施方案中，本发明涉及用于治疗或预防患者的退行性疾病的方法，该方法包括给所述的患者施用包含有效量的DCP的药物组合物。在一个实施方案中，退化性疾病是类风湿性关节炎。