[发明专利]隐藏多肽及其用途

说明书

相关申请

本申请要求2015年1月29日提交的美国临时申请No.62/109,376的优先权，其通过引用整体并入本文。

背景介绍

骨流失是绝经后妇女最常被诊断出的严重临床问题，但可能发生在所有年龄的所有人群中(Marx(2004)Science 305:1420-1422和Lotinun等，(2012)Curr Mol Pharmacol 5:195-204)。例如癌症、糖尿病、炎症性肠病以及炎性疾病等疾病需要类固醇治疗，这会抑制骨形成并导致骨折风险增加。骨流失相关的骨折是导致老年人住院、残疾和过早死亡的主要原因，影响了超过200万美国人，导致了每年50万人住院，以及每年18万人被安置在疗养院(Dempster(2011)Am J Manag Care 17(Suppl 6):S164-S169和Dawson-Hughes等，(2012)Osteoporos Int 23:811-820)。在2005年，美国与骨质疏松性骨折相关的医疗费用达近170亿美元，估计在20年内将累计超过474亿美元(Blume和Curtis(2011)Osteoporo Int 22:1835-1844)。除了增加骨折风险外，骨骼还具有广泛的生理功能，因此骨流失可能直接影响葡萄糖和胰岛素代谢、器官和血管修复以及免疫系统功能(Ferron等(2010)Cell 142:296-308；Clemens和Karsenty，(2011)J Bone Miner Res 26:677-680；Cappariello等，(2014)Arch Biochem Biophys 558:70-78；以及Charles和Nakamura(2014)Curr Osteoporos Rep 12:1-8)。

由于问题的严重性，生物技术和制药公司已经在探索缓解、停止或逆转骨质流失的治疗方法。令人遗憾的是，只有一类已批准的药物可以恢复骨量，而且所有经批准的药物都有重大的局限性和副作用，影响其功效和长期施用。因此，仍然迫切需要具有良好耐受性和有效地刺激骨形成以恢复骨量的新型治疗剂。

发明概要

本申请至少部分地基于发现隐藏蛋白可以结合激活素A和激活素B，不仅可以抑制激活素A和B与其同源细胞受体结合的能力，而且通过这些受体抑制了信号传导。已经显示对激活素A的抑制可以促进体内的骨形成，因此，隐藏蛋白和包含隐藏蛋白(或其变体和功能片段)的多肽可用于增加骨形成、骨量、骨密度、骨强度等多种治疗应用。例如本文所述的多肽可用于治疗患有与骨流失相关的病症的受试者，例如骨质疏松症或佩吉特氏病。此外，发明人已经确定，当隐藏蛋白以高亲和力与激活素A结合时，隐藏蛋白以较低亲和力与转化生长因子β超家族蛋白GDF-11或肌生成抑制素(GDF-8)结合(表1)。已显示体内抑制肌生长抑制素信号会增加肌肉量，而抑制GDF-11会促进红细胞生成。因此，虽然本公开不受任何特定理论或作用机制的束缚，但是本文所述的隐藏多肽可用于治疗骨骼疾病，并且与其它激活素A抑制剂(例如，可溶性激活素RIIA和激活素RIIB分子)相比，其对肌肉生长和/或红细胞生成具有减少的继发效应(或无继发效应)。