[发明专利]具有广泛pH活性范围的酶作为促消化药物的用途

说明书

公开了两种或更多种脂肪酶的组合及其用于治疗脂质消化缺陷和/或消化性疾病的用途。至少一种脂肪酶的最适pH在酸性pH值下，而至少一种其它脂肪酶的最适pH在碱性pH值下。

本发明涉及包含来自纤毛虫的同源表达的酶的药物，其用于治疗消化性疾病。

消化性疾病在全科医疗实践和内科医疗实践中占据了越来越大的位置。在许多情况下，这种消化性疾病是所谓的胰酶不同程度的明显缺乏的结果。在健康状态下，这些酶在胰腺中的合成通过高度专业化的细胞，即所谓的腺泡细胞(acinic cell)，并通过胞外分泌经胰腺和主胰管分泌到十二指肠中。每日胰腺分泌量约为2升。除消化脂质的脂肪酶外，胰腺分泌物还含有消化蛋白质的酶(胰蛋白酶，糜蛋白酶和羧肽酶)和消化碳水化合物的酶(α-淀粉酶)。胰酶的分泌由内源性控制机制通过激素如胃泌素、胰泌素和促胰酶素等精确控制。这种控制系统可能受到大量因素的干扰，导致胰酶分泌减少或完全减弱胰腺外分泌功能。这反过来又导致食糜在小肠中不被消化，发生消化性疾病。这种也被称为胰腺外分泌功能不全(EPI)的消化道疾病可能有不同的病因。除了由药物引起的消化不良以及经常性由饮酒引起的慢性萎缩性胃炎以及慢性胰腺炎，还有由手术引起的紊乱(例如，Billroth I和II，迷走神经切断术，胰腺切除术)和囊性纤维化也是胰功能不全的病因。无论如何，慢性消化性疾病具有重大的社会医学意义，因此具有重要的经济意义，因为症状常常导致患者变得不可名状，并且缩短预期寿命。

胰源性消化性疾病，尤其是EPI引起患者的大量不适，如腹泻、大量粪便、感觉饱食、上腹部不适、体重减轻等。

无论胰源性消化性疾病或EPI的病因和表现如何，要避免营养不良相关的发病率和死亡率，在诊断出EPI后，尽早开始用酶进行替代治疗至关重要。这意味着缺乏的酶，主要是脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶、还有其他酶，必须从外部提供。在治疗过程中，酶大多数以餐时口服被病人服用，并经过胃进入小肠，在小肠中进行食糜的消化，从而获得所缺乏的内源性胰酶的功能。所用的制剂必须含有足量的酶。此外，酶必须以肠溶制剂提供，具有小的颗粒大小并且在消化道中是可完全生物利用的。

为了治疗基于胰酶缺乏的消化性疾病，通常使用基于主要的酶脂肪酶和蛋白酶的取代/替代的胰酶替代疗法(PERT)。对于PERT，种类繁多的酶制剂已经上市。它们部分基于来自猪的胰酶，例如含有胰酶(所谓的胰酶产物或PEP)的制剂或Enzym-Lefax制剂，大多数通过屠宰的猪获得，例如猪的胰脏。制备过程的最终产物是胰酶制剂(pancreatin)。PEP由猪脂肪酶、淀粉酶和蛋白酶组成，用于继发性囊性纤维化、慢性胰腺炎和胰腺切除术的EPI患者。1938年，PEP被豁免于1938年的“食品、药物和化妆品法案”，从未经过正式的食品和药品管理局(FDA)审查程序(Giuliano CA1，Dehoorne-Smith ML，Kale-Pradhan PB(2011)Pancreatic enzyme products:digesting the changes.AnnPharmacother.45(5):658-66。

来自猪源的PEP不能用于患有猪蛋白过敏的消化性疾病的患者。此外，猪被认为是人类致病性流感病毒以及大量猪源病毒的天然贮存者，因此不能排除胰酶制剂被这些病毒污染。也就是说，作为屠宰废弃物的胰腺组织如果没有进一步处理，可能表现出高度的病毒污染。因此，基于其天然来源，胰腺组织、胰酶制剂和PEP也可能被来自猪源的病毒污染。必须强调的是，人用药品注册技术规范国际协调会(ICH)在ICH Topic Q 5A (R1)的指导中规定了非常高的标准，并要求作为最合理的保证来保证产品没有病毒污染。美国FDA的药物评价与研究中心(CDER)已经要求对含有脂肪酶的PEP(如Creon)进行强化风险缓和策略。

这是因为存在猪细小病毒和猪圆环病毒以及大量已知为人类病原体的猪病毒对PEP造成污染的风险。