[发明专利]一种阿加曲班中间体的制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种阿加曲班中间体——4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯的制备方法。这种阿加曲班中间体由2‑氰基‑4甲基哌啶在一氧化碳氛围下，在乙醇中催化而生成。该制备方法缩短了反应步骤，总体提高了反应的收率，产品更加稳定和纯净；不使用易制毒原料，以及强酸性、易腐蚀的原料，减轻了环保压力；使用到的溶剂乙醇，易于回收利用，反应条件温和；为大规模的工业化生产提供了经济可行的工艺路线。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种阿加曲班中间体的制备方法，更具体的说是4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制备方法。

背景技术

阿加曲班(argatroban)是由左旋精氨酸衍生而来的低分子凝血酶抑制剂，是目前为止世界上批准的用于急性缺血性脑卒中治疗的唯一合成药物(US 4101653)。阿加曲班的化学名称：(2R，4R)-4-甲基-1-[N-((R,S)-3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酸基]-2-哌啶羧酸一水合物，其结构式如下：

1978年日本的Mitsubishi化学公司(JP 61-48829)首次报道了阿加曲班一水合物的抗凝血酶活性，将其用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，而后用于动脉血栓形成的治疗，美国于2000年批准阿加曲班用于治疗HIT(肝素诱导的血小板减少症)病人，2002年FDA批准阿加曲班用于对需要进行介入治疗的HIT病人进行抗凝处理。近年来，随着急性冠脉综合征概念的提出，抗血小板，抗凝，纤溶药物在心肌缺血(心绞痛，心肌梗死)的治疗中正发挥越来越重要的作用。

目前文献(EP 823430)报道的阿加曲班的工业生产合成路线一般为硝基精氨酸与3-甲基-8-喹啉磺酰氯发生缩合反应，再与4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯酰胺化，经水解，氢化，水合得到阿加曲班，其中4-甲基-2哌啶甲酸乙酯是阿加曲班的重要中间体，其合成的好坏直接决定着生产成本和大规模生产的开展，因此是极为重要的药物中间体。

目前中间体4-甲基-2哌啶甲酸乙酯是通过2-氰基-4-甲基哌啶经过水解、酯化两步反应制得4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯。使用该工艺，需要用到易制毒原料盐酸以及强酸性、强腐蚀性原料氯化亚砜。同时生产产生大量废水，给工业环保带来巨大压力，不利于大型工业化生产。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种环保高效的以乙醇为溶剂、一步法反应的如式(Ⅰ)所示阿加曲班中间体的制备方法，它是由2-氰基-4-甲基哌啶在一氧化碳氛围下，在乙醇中催化而生成4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，反应中所用催化剂为Pd(dba)₃、Pd(OAc)₂、Pt、PtO₂或钯碳，反应压力为1.5～4atm，合成反应路线如下：

具体制备步骤如下：

(1)室温下向高压反应釜中依次加入2-氰基-4-甲基哌啶、乙醇以及催化剂；

(2)将高压反应釜抽真空，使用氮气多次置换釜中空气，最后冲入一氧化碳，升高反应釜内压力；

(3)启动搅拌，在加热条件下持续反应；

(4)过滤反应液，将滤液蒸干，得到产物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯。

进一步的，所述2-氰基-4-甲基哌啶和乙醇的质量比为1:2～20。

进一步的，所述2-氰基-4-甲基哌啶的质量与催化剂的用量比为1:0.01～0.2。

其中，制备方法的步骤(3)中反应温度为20～80℃。

其中，制备方法的步骤(3)的反应时间为8～16小时。

本发明具有的优点和积极效果是：