[发明专利]一种6-蝶呤基叶酸的合成方法

权利要求书

1.一种6-蝶呤基叶酸的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：

(1)将化合物1蝶酸与化合物2谷氨酸二叔丁酯盐酸盐加入到DMF中，加入缩合剂和辅助试剂，在室温搅拌过夜，将反应液倒入蒸馏水中，析出的固体经过滤，蒸馏水洗涤，得到固体粗品，滤液用乙酸乙酯萃取，干燥，除去溶剂，得到固体粗品，将两部分固体合并，真空干燥，得粗品化合物3；

(2)将所述的粗品化合物3加入到DMF和NMP的混合液中，然后加入化合物4蝶呤甲基溴化物，混合物于60℃搅拌4-48小时，反应液冷却至室温后倒入蒸馏水中，析出的固体经过滤，蒸馏水洗涤，干燥得棕色固体化合物5；

(3)将所述的棕色固体化合物5溶于三氟乙酸和二氯甲烷的混合溶剂中，混合物于室温搅拌1-12小时，脱去叔丁基保护基团，将溶剂浓缩至约5ml，在搅拌下缓慢加入蒸馏水，析出棕色固体，固体过滤，蒸馏水洗涤，真空干燥后重新溶解于三氟乙酸中，再次加入蒸馏水，析出的固体经过滤、蒸馏水洗涤，真空干燥后得到棕色固体6-蝶呤基叶酸；

其化学方程式为：

2.根据权利要求1所述的6-蝶呤基叶酸的合成方法，其特征在于：所述的步骤(1)中的缩合剂为HBTU、HATU，HCTU、DCC、DIC或EDCI中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的6-蝶呤基叶酸的合成方法，其特征在于：所述的步骤(1)中的辅助试剂为HOBt、DMAP、TEA或DIPEA中的至少一种。

4.根据权利要求2或3所述的6-蝶呤基叶酸的合成方法，其特征在于：所述的缩合剂为HBTU，所述的辅助试剂为DIPEA与HOBt的混合物；其中，所述的HBTU的用量为1-10当量，所述的HOBt的用量为1-10当量，所述的DIPEA用量为1-50当量。

5.根据权利要求1所述的6-蝶呤基叶酸的合成方法，其特征在于：所述的步骤(1)中化合物1与化合物2的摩尔比为1：(1-10)；所述的二甲基甲酰胺的用量为每毫摩尔化合物1加二甲基甲酰胺1-100ml。

6.根据权利要求1所述的6-蝶呤基叶酸的合成方法，其特征在于：所述的步骤(2)中化合物3与DMF和NMP的混合液的质量体积比为1g:(1-100)ml；其中，所述的混合液中DMF和NMP的体积比为100：(1-100)。

7.根据权利要求1所述的6-蝶呤基叶酸的合成方法，其特征在于：所述的步骤(3)中化合物5与三氟乙酸和二氯甲烷的混合溶剂的质量比为1：(1-100)；其中，所述的混合溶剂中三氟乙酸的体积含量为20-100％。

8.根据权利要求1所述的6-蝶呤基叶酸的合成方法，其特征在于：所述的步骤(3)中得到的棕色固体6-蝶呤基叶酸的纯度为70-80％。