[发明专利]Atropurpuran的咪唑基和二氯乙胺基衍生物组合物用于防治胰腺纤维化

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物、制备方法及其用途。

背景技术

胰腺纤维化是各种原因所致慢性胰腺炎的共同特征,同时也是与其伴随的组织病理学特点,表现为大量成纤维细胞增生和富含连接组织的细胞外基质。是多种原因导致胰腺损伤修复的结果，近期发现胰腺星状细胞和多种细胞因子与胰腺纤维化有关，胰腺纤维化目前发病率愈来愈高，急需研发高效低毒的抗胰腺纤维化药物。

胰腺纤维化的治疗目前已有的药物存在毒性大、安全性低的问题，从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物最有重要价值。

本发明涉及的化合物I是一个2009年发表(Pei Tang et al.,2009.Atropurpuran,a novel diterpene with an unprecedented pentacyclic cage skeleton,from Aconitum hemsleyanum var.atropurpureum.Tetrahedron Letters 50(2009)460–462)的化合物，我们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制备了组合物并对该组合物抗胰腺纤维化活性进行了评价，其具有抗胰腺纤维化活性。

发明内容

本发明公开了一个新的组合物，该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为75％和25％。

本发明公开的组合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。

药效学实验表明，本发明的组合物具有较好的抗胰腺纤维化作用。本发明的药学上可接受的盐具有同样的药效。

以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。

具体实施方式

实施例1 化合物Atropurpuran的制备

化合物Atropurpuran(I)的制备方法参照Pei Tang等人发表的文献(Pei Tang et al.,2009.Atropurpuran,a novel diterpene with an unprecedented pentacyclic cage skeleton,from Aconitum hemsleyanum var.atropurpureum.Tetrahedron Letters 50(2009)460–462)的方法。

实施例2 Atropurpuran的O-溴乙基衍生物(II)的合成

将化合物I(312mg，1.00mmol)溶于10mL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵(TBAB)(0.08g)，1,2-二溴乙烷(3.760g，20.00mmol)和6mL的50％氢氧化钠溶液。混合物在35摄氏度搅拌6h。6h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:1.0，v/v)，收集棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的黄色粉末(309mg，74％)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.86(s,1H),5.23(s,1H),4.87(s,1H),4.83(s,1H),4.39(s,1H),4.00(s,2H),3.91(s,1H),3.58(s,2H),3.01(s,1H),2.27(s,1H),2.15(d,J＝6.3Hz,2H),2.09–2.00(m,5H),1.78(dd,J＝35.2,19.2Hz,2H),1.71–1.65(m,1H),1.41(s,2H),0.99(s,3H).

¹³C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ208.55(s),203.16(s),150.94(s),125.16(s),111.66(s),78.63(s),71.39(s),57.77(s),47.73(s),40.79(s),34.58(s),33.01(s),32.69(s),29.25(s),29.34(s),26.52(s),24.23(s),22.30(s),20.64(s).