[发明专利]一种制备抗艾滋病药物利托那韦的方法

说明书

一种应用于药物合成技术领域中的制备利托那韦的方法，在有机碱和机碱溶剂条件下,以HATU作为缩合剂，N‑[N‑甲基‑N‑[(2‑异丙基‑4‑噻唑基)甲基]氨基羰基]‑L‑缬氨酸与(2S,3S,5S)‑5‑氨基‑2‑(N‑((5‑噻唑基)‑甲氧羰基)氨基)‑1,6‑二苯基‑3‑羟基己烷进行成酰胺反应,再经一定的后处理得利托那韦。本发明方法大幅度地提高了利托那韦的合成收率,纯度高,有效地降低原料的成本。同时反应时间短，投料简单，不需要氮气保护，适当控制投料温度即可，HATU的副产物更易被洗涤除去，大大缩短了制备时间，提高了工作效率，适合工业生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体的说是一种制备利托那韦的新方法。

背景技术

根据世卫组织和联合国艾滋病规划署的估计，截至2014年底，艾滋病已经造成了超过3000万人死亡，约有3580多万艾滋病毒感染者,平均每天新增6000人感染。同年，约250万人新感染了艾滋病毒，170万人死于艾滋病，其中23万为儿童。三分之二以上的艾滋病毒感染者生活在撒哈拉以南的非洲地区、尼日利亚、南非和乌干达。该地区几乎占到全球艾滋病毒新发感染总数的70％。据统计,目前仅有51％艾滋病病毒携带者获知其感染状况。除此外，受灾最严重的地区还有加勒比地区、东欧和中亚地区。据权威机构IMS knoweledgeLink，艾滋病高发地区主要有美国、俄国、欧盟中的英国、意大利、澳大利亚、加拿大、葡萄牙、荷兰、新西兰、法国和比利时等国。据悉每年约有50000万人感染HIV而导致获得性免疫缺陷综合征(AID S),目前美国的HIV感染者约为110万人。我国发病率有所上升,而病发率近些年呈下降趋势,发病以青壮年较多,发病年龄80％在18-45岁。

目前，抗HIV药物的设计主要针对HIV复制周期中的自带三个关键酶，即逆转录酶、蛋白酶、整合酶，以及HIV侵入过程。根据药物作用靶点的不同，分六大类，即:核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)、进入抑制剂(EIs)、整合酶抑制剂(IIs)和CCR5受体拮抗剂等。1987年首个抗HIV药物齐多夫啶(AZT)获得上市,它属于核苷类逆转录酶抑制剂。沙奎那韦则是全球第一个获批的蛋白酶抑制剂，1995年由罗氏开发并由FDA批准上市，在临床上与核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)联合治疗晚期艾滋病患者显示出了良好的效果，并由此开创了抗艾滋病治疗的联合用药时代。

利托那韦(Ritonavir,商品名Norvir)为白色或类白色结晶性粉末,ATC码为J05AE03上市晶型为II,也是一种HIV蛋白酶抑制剂,具有抗人免疫缺陷病毒(HIV)的活性,其阻断该酶促使产生形态学上成熟HIV颗粒所需的聚蛋白，使HIV颗粒因而保持在未成熟的状态，从而减慢HIV在细胞中的蔓延，以防止新一轮感染的发生和延迟疾病的发展,利托那韦结构见式I。

本品由美国亚培制药公司研制，1996年在美国全球首次上市。目前已经在欧洲、日本、法国、英国、加拿大、荷兰、西班牙、瑞典、葡萄牙、挪威、西班牙、澳大利亚加拿大和德国等近30个国家上市。单独或与抗逆转录病毒的核苷类药物合用治疗晚期或非进行性的艾滋病病人。胶囊：每粒含本品100mg；口服液(醇溶液)：600mg/7.5ml(80mg/ml)；片剂：每片100mg，最好与食物同服。