[发明专利]氟硼二吡咯衍生物及其制备方法和在医药上的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及氟硼二吡咯衍生物及其制备方法及其在医药上的应用，本发明公开了其作为光敏剂，用于治疗癌症的用途。

技术背景

光动力治疗(Photodynamic Therapy，简称PDT)，又称光辐射疗法(Photoradiation Therapy，简称PRT)或称光化学疗法(Photochemotherapy)，是一种基于特定化学物质的光化学反应原理的治疗方法。所用的化学物质称为肿瘤化学诊治药物(也称光敏剂，Photosensitizer，简称PS)。PDT疗法过程是通过静脉注射将光敏剂注入体内(对于皮肤也可以将其涂于患处)，经过一定时间后用特定波长的光照射肿瘤组织，富集在肿瘤组织的光敏剂在光的激发下，产生一系列光物理化学反应，产生细胞毒性的活性氧，从而杀死癌细胞破坏肿瘤组织。

1996年被美国FDA批准用于临床,1997年FDA将其列入肿瘤治疗的五类基本方法(手术、放疗、化疗、光动力、生化免疫)之一。和传统的疗法相比，PDT疗法具有创伤很小、毒性低微、选择性好、适用性好、可重复治疗、可姑息治疗、可协同手术提高疗效、可消灭隐性癌病灶、可保护容貌及重要器官功能、治疗时间短等优势。

光动力疗法还可以有效地治疗细菌感染、口腔感染、黄斑变性眼病、动脉硬化、创伤感染以及皮肤病等非癌症疾病。光敏剂还可以用于光动力消毒，最主要的是用于血液和血液衍生物的灭菌消毒。同时，利用光敏剂的荧光性质进行光动力诊断，也是医用光敏剂的一个重要用途。

光动力治疗的关键在于光敏剂，光动力疗效取决于光敏剂的优劣。基于光动力治疗在治疗肿瘤和其他疾病方面的潜力，科学界普遍认为，光动力治疗将成为21世纪的重要医疗方法。现在临床主要应用的光敏剂为卟非姆纳(Porfimer sodium，Photofin),该药先后在荷兰、加拿大、日本、美国、法国、德国、英国等28个国家和地区上市。我国在光动力治疗(PDT)方面的研究较美国、日本等国起步较迟,但进步较快。20世纪80年代初至今,为发展光动力治疗做了大量工作,与国外报道的成果相比,其深度和广度并无太大差距。重庆华鼎现代生物制药有限责任公司研制、生产用以治疗肿瘤的血卟啉(Hematoporphyrin，喜泊分),已经由国家食品药品管理局(SFDA)正式批准生产、销售并应用于临床。喜泊分是我国唯一上市的抗癌光敏剂，是国外上市的卟非姆纳类似物，均是血卟啉衍生物，同属于第一代抗癌光敏药物。

尽管卟非姆纳和喜泊分在临床上取得了成功，但其组分复杂，各种成分在光动力损伤中的作用至今也未弄清，占药物总量20％以上的非活性成分不仅不能对病变的靶组织产生有效的光动力损伤作用，反而成为导致正常组织发生光敏反应的祸首。另外第一代光敏药物对肿瘤的靶向作用不强，研究高效、低毒的具有肿瘤靶向性的光敏药物是最近的研究热点。

肿瘤实体组织部位存在的缺氧微环境导致该部位肿瘤细胞外的pH值较低(在6.5左右)，而正常组织细胞外pH值为7.4左右。肿瘤实体组织和正常组织之间的pH值差异为肿瘤靶向药物的设计提供了新的策略。本专利发明人近年报道了多个系列的pH敏感的光敏药物，比如轴向氨基衍生物取代硅酞菁，通过氨基在不同pH环境下的离子化程度不同影响光敏活性(Jiang,X.-J.et.al,Chem.Commun.,2010,46,3188–3190)；轴向苯基衍生物取代硅酞菁，通过pH环境下酞菁分子的聚集程度不同影响光敏活性(Jiang,X.-J.et.al,Chem.Eur.J.,2010,16,4777–4783)；通过pH敏感的缩酮键连接的氟硼二吡咯衍生物和二茂铁衍生物，由于二茂铁为荧光淬灭剂，可以通过光诱导电子转移(photoinduced electron transfer,PET)过程淬灭氟硼二吡咯衍生物的光敏活性，但在微酸环境下，缩酮键断裂，二吡咯衍生物的光敏活性得到恢复(Jiang,X.-J.et.al,Chem.Eur.J.2016,22,8273–8281)。但这些化合物和目前报道的大多数pH敏感的药物均不是肿瘤细胞外微酸环境靶向药物，这是由于肿瘤细胞和正常细胞的亚细胞组织如线粒体、溶酶体等均显酸性，溶酶体的pH值更可以低至5。这些化合物在被肿瘤细胞和正常细胞摄取后，可以被亚细胞组织中的酸激发光敏活性，损伤肿瘤细胞和正常细胞。

发明内容