[发明专利]化合物N-丁基-2，2’-亚氨基-双（8-喹啉胺）的晶体、药物组合物及其应用

说明书

本发明提供了化合物N‑丁基‑2，2′‑亚氨基‑双(8‑喹啉胺)的晶体、药物组合物及其应用。本发明的晶体化合物N‑丁基‑2，2′‑亚氨基‑双(8‑喹啉胺)具有很好的成药特性，可用于治疗金属离子代谢失衡相关疾病，以及包括Tau蛋白代谢异常、β‑淀粉样蛋白异常相关疾病，如肌肉萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症、共济失调毛细血管扩张症、克雅二氏病、亨廷顿氏病、小脑萎缩症、多发性硬化症、帕金森氏病、阿尔茨海默病、原发性侧索硬化症等疾病在内的神经退行性疾病等。

技术领域

本发明涉及双(8-喹啉胺)类衍生物的晶体、其组合物及应用，具体涉及化合物N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体、其组合物及应用。

背景技术

N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)(化合物A)是一种多喹啉类化合物。US8324196公开了包括化合物A在内的双(8-取代喹啉)衍生物是金属离子螯合剂，可有效减少人体内金属离子堆积。

Na⁺、K⁺、Ca²⁺、Cu²⁺、Zn²⁺、Fe³⁺、Al³⁺等金属离子的堆积可对大脑或脊髓的相关神经元细胞产生伤害，导致一系列神经退行性疾病 (Neurodegenerative disease)的发生，如肌肉萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症、共济失调毛细血管扩张症、克雅二氏病、亨廷顿氏病、小脑萎缩症、多发性硬化症、帕金森氏病、阿尔茨海默病、原发性侧索硬化等。例如，高浓度的金属离子能促进β-淀粉样蛋白的堆积，并且诱导Tau蛋白形成神经元纤维缠结(NFT)，而阿尔茨海默病的两个病理改变正是大脑神经细胞外β-淀粉样蛋白的沉积，以及神经细胞内Tau蛋白过度磷酸化形成神经元纤维缠结(《疑难病杂志，2015，14(3)，p319-322》)。

鉴于化合物A的潜在医药用途，有必要对其进行更加深入的研究。

US8324196公开了化合物A的制备方法：将对应的硝基喹啉衍生物进行催化加氢，得到粗品，粗品溶于二氯甲烷，并加入正己烷进行沉淀，得到一种棕色粉末(powder)。

现有文献公开了一种化合物A与金属铜离子所形成的配位化合物，以及该配位化合物的晶体结构。空间结构显示铜离子与化合物A 中两个氨基喹啉中的四个氮原子均成键，形成了一种稳定的晶体结构，一个晶胞中存在8个配位化合物分子(参见《EuropeanJournal of Inorganic Chemistry，2008，36，p5622-5631》)。

分子微观空间结构的改变可能会对化合物本身的性质产生影响。现有技术中对化合物A与金属铜离子络合形成的配位化合物进行了较多研究，但对于化合物A本身，还没有晶体学方面的研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体及其制备方法与应用。

同时，本发明还提供了含有上述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺) 的晶体的组合物以及该组合物的应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种N-丁基-2，2′- 亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体，所述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺) 的结构如式(I)所示，

上述N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)是一种已知化合物，但发明人在对该化合物的制备方法进行改进时，意外地发现产物是一种新的存在形式-晶体，即晶体形式的N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺) (或称为N-丁基-2，2′-亚氨基-双(8-喹啉胺)的晶体)。所述晶体是指化合物的原子、分子或/和离子在空间中按一定规律周期性重复排列所形成的物质。晶体是物质分子所呈现出的一种有序排列方式，与无定形等无序排列方式相比在微观结构上有显著区别。