[发明专利]倒捻子素在制备抗肺纤维化药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及天然药物领域，具体地，涉及倒捻子素在治疗或/和预防肺纤维化疾病的药物中的应用。

背景技术

纤维化（fibrosis）是一种器官组织实质细胞减少，纤维结缔组织增多性疾病，持续发展可致器官结构破坏和功能减退，最终衰竭，严重威胁患者健康。在世界范围内，组织器官纤维化是许多疾病致残、致死的主要原因。肺纤维化（pulmonary fibrosis，PF）是一种慢性、进行性、炎症性间质性肺疾病，其主要病理特征为肺泡壁受损，炎性细胞浸润和弥散性胶原纤维增生、沉积，肺脏组织结构破坏及功能丧失，是一种难以逆转的常见致命性肺疾病。多种因素均可引起肺纤维化，如职业性粉尘(SiO₂等)、放射性损伤及某些药物(博莱霉素)等，此外还有一类病因不明的肺纤维化——特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)，虽然起因不同，但纤维化的发展与结局基本相似。

随着对肺纤维化研究的不断深入，发现与肺纤维化有关的分子机制以及各类相关细胞因子和蛋白。其中TGF-β被认为是最强的致纤维化因子，它通过Smads蛋白通路发挥作用，当TGF-β₁被活化，与细胞膜上Ⅱ型和Ⅰ型受体相继结合，和Smad2/3形成复合体，使其发生磷酸化，并且继续与Smad4结合形成复合体，进入细胞核内，产生胞内因子，调节相关基因转录，使正常的成纤维细胞发生转化，促进细胞外基质（extracellular matrix， ECM）沉淀，促进胶原蛋白的表达并抑制其降解。肌成纤维细胞(myofibroblast,，MF)是分泌胶原的主要细胞，由成纤维细胞表型转化而来。异常的肌成纤维细胞持续存在是纤维化疾病的标志。TGFβ₁通过Smads蛋白家族诱导成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，α-SMA的表达水平与 TGFβ₁/Smads通路的激活状态相一致。下调α-SMA的表达可以抑制肌成纤维细胞的活化，减轻肺纤维化。

目前临床上尚缺乏有效的治疗肺纤维化的手段，传统的治疗肺纤维化的药物主要有糖皮质激素和免疫抑制剂，如环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素A。这些药物长期使用会产生明显的副作用。随着分子生物学技术的不断发展，细胞因子及其抑制剂成为肺纤维化治疗的新方向，已有的细胞因子抑制剂有TGF-β单克隆抗体、TNF-α 抑制剂、PDGF 抑制剂、p38-MAPK 抑制剂等。吡非尼酮(5-甲基-1-苯基-1H-吡啶-2-酮，PFD)，由美国Inter Mune公司开发，不仅抑制包括PDGF和TGF-β在内的大量致纤维化因子的产生，还抑制热休克蛋白47（HSP47）。但作为一种口服药，吡非尼酮在临床仍具有较多的副作用，如恶心、呕吐、腹泻等。尼达尼布已被美国食品和药品监督管理局（FDA）批准用于治疗特发性肺纤维化，成为首个，也是唯一一个获准用于治疗IPF的酪氨酸激酶抑制剂。尼达尼布可针对参与肺纤维化病理机制的生长因子受体发挥靶向作用，包括血小板源性生长因子受体 (PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)以及血管内皮生长因子受体 (VEGFR)。在大多数患者中，尼达尼布的副反应可被有效控制。

山竹（Garcinia mangostana L.），藤黄科藤黄属植物，热带常绿乔木，别名山竹子，倒捻子，莽桔柿，凤果，原产于马来西亚，现主要分布于泰国、越南、马来西亚、印度尼西亚，菲律宾等东南亚国家以及我国广西、海南，福建，台湾等省。α-倒捻子素（α-mangostin）是从山竹果壳中分离得到的具有多种生物活性的呫吨酮类化合物，山竹果壳在一些地区用于民间治疗痢疾、皮肤感染、消炎和杀菌。现代药理实验证明，倒捻子素具有抗菌、抗炎、抗过敏、镇痛、抗氧化、抗肿瘤、抗寄生虫、抗肥胖等多种生物活性。

目前，有关倒捻子素的相关专利有近20余篇：主要集中在提取、分离、纯化、合成，以及在治疗代谢综合征、抑郁症、阿尔兹海默症等方面的应用。尚未见报道倒捻子素的改善肺纤维化作用及其在治疗此疾病药物中用途。

发明内容

本发明人经过大量实验研究发现，倒捻子素在预防或/和治疗肺纤维化方面具有巨大潜力，因此本发明的目的在于提供倒捻子素用于治疗或/和预防肺纤维化疾病的医药新用途。

本发明所述的倒捻子素包括α-倒捻子素、β-倒捻子素、γ-倒捻子素三种不同构型，具有如下结构式：

根据本发明的优选实施方案，本发明所述的倒捻子素可以通过常规技术手段从山竹果中提取分离得到。