[发明专利]一种(S)‑泮托拉唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种(S)-泮托拉唑的制备方法。

背景技术

泮托拉唑，化学名为5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑，是在奥美拉唑的基础上基于Me too药物设计原理，对母体结构进行改造后发现的药效更好的药物，主要用于治疗十二指肠和胃溃疡及缓解中至重度的反流性食管炎。同其它质子泵抑制剂相比，在弱酸条件下稳定，在强酸条件下很快被激活与其他药物相互作用小，其特点是在代谢过程中不易与细胞色素P450作用而氧化失效，生物利用度较之奥美拉唑提高7倍，在与其它药物配用时安全性和有效性均高于奥美拉唑和兰索拉唑，在弱酸性环境下也较奥美拉唑和兰索拉唑稳定。

泮托拉唑由德国Byk Gulden公司研制，至今已在美国、英国、德国等二十多个国家和地区上市，是继奥美拉唑、兰索拉唑之后全球第三个质子泵抑制剂。该化合物具有一个含硫的手性中心，研究表明，左旋泮托拉唑比右旋泮托拉唑在治疗上述疾病时，具有更好的疗效，并且生物利用度更高、毒副作用也更小。左旋泮托拉唑的具体结构如下：

对于(S)-泮托拉唑的合成，主要集中在前手性化合物选择性化学合成或者消旋体泮托拉唑拆分两种。

消旋体泮托拉唑拆分的报道已经有很多，例如US5948789B2、CN101343267A、CN104513228A、WO2011042910A2等，都是通过将消旋体泮托拉唑与手性拆分剂反应得到非对映异构体，利用其性质差异，再通过解离、纯化，从而完成对消旋体的拆分。上述方法都存在，拆分方法原料利用率低，拆分选择性不理想等问题。

关于前手性化合物选择性化学合成得到(S)-泮托拉唑，也有较多的报道。

WO9602535公开了在手性酒石酸二乙酯-钛络合物和碱的作用下，将泮托硫醚氧化得到中等对映体选择性的(S)-泮托拉唑的方法，该法重结晶后收率很低。

CN101012141B公开了一种在手性氨基醇和烷氧基钛或烷氧基锆化合物存在下催化氧化相应前泮托硫醚得到单一对映体或对映体富集形式的手性泮托拉唑的方法。

WO2008152462公开了一种用手性氮氧丙烷氧化剂在合适的溶剂和碱的条件下选择性的氧化泮托硫醚制备手性泮托拉唑的方法。

CN102603716B公开了一种采用手性配体、四异丙醇钛、泮托拉唑硫醚和过氧化氢异丙苯反应，选择性氧化得到(S)-泮托拉唑的方法，其中手性胚体为(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇或(1S，2R)-1-氨基-2-茚醇。

CN105017220A公开了一种手性泮托拉唑的制备方法，该方法以R,R或S,S-手性酒石酸二酰胺胚体、金属钛存在下，用过氧化氢类氧化剂选择性氧化得到手性泮托拉唑。

尽管选择性化学合成对比手性拆分已经表现出了优势，但是上述合成方法存在对映选择性不高，收率低，并且使用昂贵的钛试剂、后处理复杂等问题；另外，上述方法还存在泮托硫醚被过度氧化产生副产物砜的情况，纯化也极其困难。

因此，本领域仍然需要一种(S)-泮托拉唑选择性高并且收率高的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种(S)-泮托拉唑的制备方法，该制备方法立体选择性好，产物收率高，条件温和、步骤简单。

以泮托拉唑硫醚为原料氧化得到(S)-泮托拉唑主要存在立体选择性以及过度氧化的问题。本发明的发明人在研究中发现，在手性季铵盐存在下，使用N-甲基-N-氧化吗啉作为氧化剂可以迅速的将泮托拉唑硫醚氧化成特定构型的亚砜产物，该方法具有很高的立体选择性，并且通过控制投料和温度等条件，有效防止过度氧化的问题，避免了副产物砜与亚砜产物难以分离的问题。

为了实现上述目的，本发明提供一种(S)-泮托拉唑的制备方法，其中，该制备方法包括：在有机溶剂中，在手性季铵盐存在下，将式I所示的泮托拉唑硫醚与N-甲基-N-氧化吗啉接触反应得到(S)-泮托拉唑，

在本发明，为了使得氧化反应平稳、迅速，优选情况下，采用两步进行，例如先将泮托拉唑硫醚与手性季铵盐混合，然后再加入氧化剂进行氧化，例如，所述接触反应的过程可以包括：室温将式I所示的泮托拉唑硫醚和手性季铵盐加入到有机溶剂中搅拌预混合10～30min，然后加入N-甲基-N-氧化吗啉，然后升温至40～50℃，继续搅拌接触反应1～1.5小时，反应液过滤，滤液浓缩，重结晶得(S)-泮托拉唑。