[发明专利]一种左旋泮托拉唑的合成工艺

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种左旋泮托拉唑的合成工艺。

背景技术

泮托拉唑，化学名为5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑，由德国Byk Gulden公司研制，主要用于治疗十二指肠和胃溃疡及缓解中至重度的反流性食管炎。至今已在美国、英国、德国等二十多个国家和地区上市，是继奥美拉唑、兰索拉唑之后全球第三个质子泵抑制剂。该化合物具有一个含硫的手性中心，研究表明，左旋泮托拉唑比右旋泮托拉唑在治疗上述疾病时，具有更好的疗效，并且生物利用度更高、毒副作用也更小。左旋泮托拉唑的具体结构如下：

关于前手性化合物选择性化学合成得到左旋泮托拉唑，也有较多的报道。

WO9602535公开了在手性酒石酸二乙酯-钛络合物和碱的作用下，将泮托硫醚氧化得到中等对映体选择性的左旋泮托拉唑的方法，该法重结晶后收率很低。

CN101012141B公开了一种在手性氨基醇和烷氧基钛或烷氧基锆化合物存在下催化氧化相应前泮托硫醚得到单一对映体或对映体富集形式的手性泮托拉唑的方法。

WO2008152462公开了一种用手性氮氧丙烷氧化剂在合适的溶剂和碱的条件下选择性的氧化泮托硫醚制备手性泮托拉唑的方法。

CN102603716B公开了一种采用手性配体、四异丙醇钛、泮托拉唑硫醚和过氧化氢异丙苯反应，选择性氧化得到左旋泮托拉唑的方法，其中手性胚体为(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇或(1S，2R)-1-氨基-2-茚醇。

尽管选择性化学合成对比手性拆分已经表现出了优势，但是上述合成方法存在对映选择性不高，收率低，并且使用昂贵的钛试剂、后处理复杂等问题；另外，上述方法还存在泮托硫醚被过度氧化产生副产物砜的情况，纯化也极其困难。

因此，本领域仍然需要一种左旋泮托拉唑选择性高、收率高并且纯化简单的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有的左旋泮托拉唑的合成工艺中收率低、选择性差以及后处理纯化难度大的缺陷，提供一种新的左旋泮托拉唑的合成工艺，该合成工艺立体选择性好，产物收率高，并且条件温和、步骤简单，后处理纯化更加容易。

发明人在研究中意外发现，在5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑和2-氯甲基-3,4-二氧基吡啶盐酸盐的反应中，通过加入碘做催化剂，可以大大提高反应的效率，降低反应时间，并且有效提高收率。而在泮托拉唑硫醚氧化过程中，采用过氧化氢作为氧化剂并且在(R)-(-)-联萘酚磷酸酯存在下，可以有效克服过度氧化以及硫手性中心的立体选择性问题。

为了实现上述目的，本发明提供一种左旋泮托拉唑的合成工艺，其中，合成工艺包括：

1)在碘和碱存在下，将5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑和2-氯甲基-3,4-二氧基吡啶盐酸盐搅拌反应得到式I所示的泮托拉唑硫醚；

2)将式I所示的泮托拉唑硫醚在(R)-(-)-联萘酚磷酸酯存在下与过氧化氢反应氧化得到得到左旋泮托拉唑。

在本发明中，为了提高反应的原子利用率，优选情况下，在步骤1)中，5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑与2-氯甲基-3,4-二氧基吡啶盐酸盐、碘、碱的用量摩尔比为1：1～1.5：0.05～0.1：2～3。对于所述碱并没有特别的限定，而实践证明，选用无机碱更佳，优选情况下，所述碱为碳酸钠或碳酸铯。

对于步骤1)反应的温度并没有特别的限定，例如可以为30～50℃。

在本发明中，优选地，步骤1)的溶剂为混合溶剂，混合溶剂由体积比为1～3：1的四氢呋喃和水组成。

在本发明中，发明人发现只要在(R)-(-)-联萘酚磷酸酯存在下进行氧化即可取得良好的效果，为了进一步提高氧化反应的收率以及选择性，优选情况下，步骤2)的氧化具体过程包括：室温将式I所示的泮托拉唑硫醚和(R)-(-)-联萘酚磷酸酯加入到有机溶剂中搅拌预混合10～30min，然后过氧化氢，继续搅拌接触反应1～2小时，反应液过滤，滤液浓缩，重结晶得(S)-泮托拉唑。所述过氧化氢以30％的过氧化氢溶液滴入。

在本发明中，优选地，式I所示的泮托拉唑硫醚与(R)-(-)-联萘酚磷酸酯、过氧化氢的用量摩尔比为1：0.3～0.5：2～4。

在本发明中，室温是指25±5℃。

步骤2)氧化反应中，所述有机溶剂并没有特别的限定，例如可以为乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮或乙腈，优选为乙腈。