[发明专利]齐墩果酸类化合物的羧酸酯酶1抑制剂及其应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，主要涉及一种齐墩果酸类化合物的羧酸酯酶1抑制剂及其应用。

背景技术

羧酸酯酶(Human carboxylesterase,CEs,E.C.3.1.1.1)属于B族酯酶，人体内参与酯类药物代谢的CEs主要为羧酸酯酶1(hCE1)和羧酸酯酶2(hCE2)。hCE1和hCE2分别由ce1和ce2基因编码，两者的氨基酸序列同源性仅为48％，所以两种酶的分布和特异性底物存在较大的差异性。hCE1主要位于肝脏内，血浆中的羧酸酯酶主要在肝脏中合成分泌到循环系统，并在中枢神经系统、肺、肾、巨噬细胞和单核细胞、睾丸和胎盘中高表达，而在胃肠道表达甚微。hCE2主要分布于胃肠道，尤其是小肠中含量及其丰富。hCE1作为一种重要的肝药物代谢酶，可水解含有酯键的药物或酯类前药，例如血管转化酶抑制剂(咪达普利，地拉普利)，抗癌药(卡培他滨，伊立替康)，麻醉剂(哌替啶，可卡因)。氯吡格雷是冠心病患者常用抗血小板药物，但临床上仍4％-30％的患者常规服用氯吡格雷不能有效抑制血小板活性,将复发心脑血管事件,称之为“氯吡格雷抵抗”(clopidogrel resistance,CR)。(Am J Ther 2010；17(2):210-215.)氯吡格雷作为一种羧酸酯前药，约85％的氯吡格雷被hCE1水解为非活性的代谢产物，仅有15％的前药被细胞色素P450代谢。因此，通过抑制hCE1水解活性，减少氯吡格雷非活性代谢产物的生成，进而可以起到增强氯吡格雷药效的作用。近年来国内外研究表明，肥胖和II型糖尿病患者脂肪组织中的NCEH1的活性明显提升，且其与肌肉、肝脏中胰岛素抵抗的发病机制有密切关系(Hepatology,2012；56:2188-2198；Nat Chem Biol,2014；10:113-121)。抑制脂肪细胞中的NCEH1，不仅可减少血浆游离胆固醇和脂肪酸的水平，同时还可通过调控脂类代谢并提高胰岛素的敏感度，进而缓解肥胖和2型糖尿病等代谢病的症状。此外，多数羧酸酯类、酰胺类、硫酯类、氨甲酸酯类的前体药物在胃肠道分布的羧酸酯酶水解代谢，在吸收入血之前就被水解成水溶性较大的产物，降低了吸收入血的药物的浓度，影响的生物利用度。若与酯类药物共服羧酸酯酶抑制剂，可大大降低酯类药物的非活性水解代谢，从而提高生物利用度。

综上所述，研发安全强效的hCE1特异性抑制剂，一方面可用于缓解脂质异位沉积诱导的胰岛素抵抗发展至糖耐量受损，另一方面可将其与酯类药物共服，进而降低酯类药物的首过代谢或非活性水解代谢，从而提高生物利用度并改善其体内治疗效果。

发明内容

本发明涉及一种齐墩果酸类化合物的羧酸酯酶1强效抑制剂及其应用，属生物医药技术领域。该齐墩果酸类化合物具有齐墩果烷骨架结构，其可以强效地、选择性地抑制人羧酸酯酶亚型1的活性，进而提高羧酸酯类外源性前体药物的口服生物利用度。此类抑制剂可抑制氯吡格雷代谢非活性产物，作为氯吡格雷的增效剂。此类抑制剂还可以通过抑制羧酸酯酶1参与脂肪代谢，通过调控脂类代谢并提高胰岛素的敏感度，缓解脂质异位沉积诱导的胰岛素抵抗发展至糖耐量受损。体外活性测定发现该类化合物抑制人羧酸酯酶1的IC₅₀可达17纳摩，抑制人羧酸酯酶2的IC₅₀与抑制人羧酸酯酶1的IC₅₀比率可达3296，且该类化合物的安全性较好，同时还具有制备工艺简单、收率高等优势，提示该类化合物显示具有良好的应用前景。

本发明提供了一种齐墩果酸类化合物的强效羧酸酯酶1抑制剂，该类抑制剂具有齐墩果烷骨架结构，其结构通式如式(1)所示：

其中，R¹为羟基、羰基、酯基中的任意一种；R²为羟基、羧基、酯基、酰胺基中的任意一种。

一种齐墩果酸类化合物的强效羧酸酯酶抑制剂，该类化合物可强效地、选择性地抑制人羧酸酯酶亚型1的活性，抑制人羧酸酯酶亚型1的IC₅₀可达17纳摩，其抑制人羧酸酯酶2的IC₅₀与抑制人羧酸酯酶1的IC₅₀比率可达3296倍。

一种齐墩果酸类化合物的强效羧酸酯酶1抑制剂，羧酸酯酶1抑制剂与酯类前体药物共服时，通过抑制人体胃肠道及肝脏内的羧酸酯酶1的活性，减少胃肠水解及首过效应，提高口服酯类前物的生物利用度。