[发明专利]一种3α;7α-二羟基-6α-乙基胆烷酸的制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，公开了一种3α,7α‑二羟基‑6α‑乙基胆烷酸的制备方法。以3α‑羟基‑7‑羰基胆烷酸为原料，经甲酯化后在碱性和低温条件下，以硅酯为催化剂与卤硅烷反应得到3α,7‑二(三甲基硅氧基)‑6‑烯‑胆烷酸甲酯；然后在低温和三氟化硼乙腈条件下与山羟醛反应，得到3α‑羟基‑6‑亚乙基‑7‑羰基胆烷酸甲酯；再以钯碳为催化剂，在碱性醇/水溶液中进行催化加氢和脱保护反应，酸化后得到3α‑羟基‑6α‑乙基‑7‑羰基胆烷酸；最后使用硼氢化钠还原得到目标产物。本发明的方法合成工艺简单，条件温和，产率高，适用于工业化。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种3α,7α-二羟基-6α-乙基胆烷酸的制备方法。

背景技术

法尼醇X受体(farnesoid X receptor，FXR)的命名来源于1995年的一项研究，结果表明：该受体可以被法尼醇及其中间产物所激活，FXR在相应配体、协同活化因子及激素的调控下，对胆汁酸代谢的多种酶和胆盐载体进行精密的调控。1999年，3个研究小组同时独立的发现胆汁酸(bile acids)在生理浓度下激活FXR，从而证明FXR是胆汁酸的受体。如鹅去氧胆酸(chenodexycholic acid,CDCA)是常用的一种FXR天然激动剂。

2002年，Pellicciari等报道了第一个合成的高活性甾体类FXR配体3α,7α-二羟基-6α-乙基胆烷酸(6α-ECDCA)(Pellicciari R,Fiorucci S,Camaioni E,et al,J.Med.Chem.2002,45,3569-72)，6α-ECDCA对受体的兴奋作用是CDCA的100倍。在结构上，6α-ECDCA与CDCA的差别是在6位上多了α-乙基。CDCA和6α-ECDCA的结构式如下所示：

6α-ECDCA是一种高活性的人工合成激动剂，关于其合成制备方法目前有以下报道。CN101203526报道了由3α-羟基-7-羰基石胆酸经甲酯化，三甲基氯硅烷保护3α-羟基、7-羰基烯醇化保护后，采用三氟化硼乙醚作催化剂使其与乙醛发生向山羟醛反应生成6-亚乙基产物，再经过水解、还原双键和羰基得到6α-ECDCA，其反应路线图如图1所示。该方法存在以下不足：反应需要的温度很低(-80℃)，LDA反应剧烈，产物颜色较深，不易除去，反应产物收率较低。

WO02/072598报道了由3α-羟基-7-羰基石胆酸经四氢吡喃基保护3α-羟基后在低温下接入乙基、脱保护、还原羰基从而得到目标产物6α-ECDCA，其反应路线图如图2所示。尽管该种方法步骤较少，不用催化氢化还原反应，但该工艺收率非常低，并且需要使用有致癌性的六亚甲基磷酸酰胺(HMPA)。

发明内容

为了更好的开发和应用6α-ECDCA，建立可以工业化的绿色合成工艺，本发明的目的在于提供一种3α,7α-二羟基-6α-乙基胆烷酸的制备方法。

本发明目的通过以下技术方案实现：

一种3α,7α-二羟基-6α-乙基胆烷酸的制备方法，包括如下制备步骤：

(1)以3α-羟基-7-羰基胆烷酸为原料在酸性条件下与甲醇反应制备3α-羟基-7-羰基胆烷酸甲酯(I)；

(2)在碱性和-80～-10℃条件下，以硅酯为催化剂，3α-羟基-7-羰基胆烷酸甲酯与三甲基卤硅烷反应得到3α,7-二(三甲基硅氧基)-6-烯-胆烷酸甲酯(II)；

(3)在路易斯酸催化剂和-80～-10℃下，将3α,7-二(三甲基硅氧基)-6-烯-胆烷酸甲酯与山羟醛反应，得到3α-羟基-6-亚乙基-7-羰基胆烷酸甲酯(III)；

(4)在碱性醇/水混合溶剂和80～100℃温度下，使用钯碳催化剂和氢气还原3α-羟基-6-亚乙基-7-羰基胆烷酸甲酯，得到3α-羟基-6α-乙基-7-羰基胆烷酸(IV)；