[发明专利]IAP抑制剂和溶瘤病毒在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及Caspase活化剂与溶瘤病毒的联用在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

溶瘤病毒(oncolytic virus)是一类靶向性感染并杀伤肿瘤细胞，而不破坏正常细胞的可复制病毒。溶瘤病毒疗法(oncolytic virotherapy)是一种创新的肿瘤靶向治疗策略，它利用天然的或经基因工程改造的病毒选择性的感染肿瘤细胞，并在肿瘤细胞中复制，达到靶向性溶解、杀伤肿瘤细胞的作用，但是对正常细胞无害。

M1病毒(Alphavirus M1)属于甲病毒属(Alphavirus)，其在制备抗肿瘤药物方面具有比较好的应用效果。例如中国发明专利申请201410425510.3公开了M1病毒能选择性引起肿瘤细胞死亡而不影响正常细胞存活，其在抗肿瘤方面具有非常好的应用前景。然而，不同肿瘤对M1病毒的敏感性不一，对于某些肿瘤，M1病毒单独用药时，溶瘤作用还不够理想。例如中国发明专利申请201410425510.3所记载的，M1作为抗肿瘤药物使用时，对于结直肠癌、肝癌、膀胱癌和乳腺癌的效果不如胰腺癌、鼻咽癌、前列腺癌和黑色素瘤明显；而胶质瘤、宫颈癌、肺癌则更其次；而胃癌则最不显著。

发明人此前申请的专利201510990705.7中，将大黄酚及其衍生生物作为M1病毒的抗瘤增效剂，二者组合可以将肿瘤细胞的存活率降低至39.6％，但其抗癌强度存在很大的进步空间。本发明的目的在于提供一种M1抗瘤增效剂，能够起到更好的抗癌效果。

发明内容

本发明的目的之一在于提供Caspase活化剂在制备溶瘤病毒抗瘤增效剂方面的应用。

本发明的另一个目的在于提供一种抗瘤药物组合物，其可以使得-溶瘤病毒发挥更好的抗瘤效果。

本发明的另一个目的在于提供一种针对溶瘤病毒不敏感的肿瘤，安全有效的溶瘤病毒增效药物。

发明通过以下技术方案实现上述目的。

发明人发现Caspase活化剂与甲病毒联用作为抗癌疗法，在抗癌效果上获得令人惊叹的效果。

活化的Caspase引起细胞凋亡的作用是已知的。Caspase家族蛋白酶具有三大亚族，Caspase-1、4、5、11属于第一亚族；Caspase-2、9属于第二亚族；Caspase-3、、7、8、10属于第三亚族。起始Caspase在外来蛋白信号的作用下被切割激活，激活的Caspase对执行者Caspase进行切割并使之激活，被激活的执行者Caspase进而通过对Caspase靶蛋白的水解，导致程序性细胞死亡。

在溶瘤病毒与Caspase联合治疗的方案中，溶瘤病毒与Caspase的相互作用机制尚未非常明确。但可以发现的是，在一些联合方案中，溶瘤病毒和Caspase活化剂并不能起到协同性的促凋亡机制。

本发明首次提供了Caspase活化剂在制备溶瘤病毒抗肿瘤增效剂方面的应用；所述的溶瘤病毒选自至少一种甲病毒；优选地，所述的甲病毒选自M1病毒和盖塔病毒中的至少一种。M1病毒属于盖塔相似病毒，据报道在已发现的相关病毒中，这两者的同源性高达97.8％。

在一个实施例中，采用的溶瘤病毒为保藏编号CCTCC V201423(具体信息如中国专利104814984A所记载)的M1病毒。

优选地，所述的Caspase活化剂为Caspase-3、7、8和9的活化剂中的至少一种；

更优选地，所述的Caspase活化剂为Caspase抑制解除剂；更优选地，所述的Caspase活化剂为IAP抑制剂；更优选地，所述的IAP抑制剂选自cIAP-1、cIAP-2和XIAP中的至少一种。

作为可选的方案，所述的IAP抑制剂选为抑制IAP蛋白活性的物质、或降解IAP蛋白的物质、或降低IAP蛋白水平的基因工具；

优选地，所述的抑制IAP蛋白活性的物质或降解IAP蛋白的物质选自蛋白或化合物；

更优选地，所述的抑制IAP蛋白活性的物质或降解IAP蛋白的物质选自Smac蛋白或Smac类似化合物；

或者更优选地，所述的抑制IAP蛋白活性的物质或降解IAP蛋白的物质选自Smac类似化合物为LCL161、Birinapant中的至少一种；

或者更优选地，所述的降低IAP蛋白水平的基因工具为RNA干扰、microRNA、基因编辑或基因敲除材料。

同时，发明也提供了含有上述Caspase活化剂和溶瘤病毒的药物组合物；或者药品套装，在所述的药品套装中IAP抑制剂和溶瘤病毒被分开包装。