[发明专利]一种碘佛醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种碘佛醇的制备方法，所述碘佛醇广泛用作非离子型X射线造影剂。

背景技术

碘佛醇，化学名N,N'-双(2,3二羟丙基)-5-[N-(2-羟乙基)-羟乙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，结构式如：

由于碘佛醇具有水溶性大，粘度小，渗透压低，不良反应发生率低等优点，是临床上广泛使用的造影剂之一，具体而言，可用作血管造影、静脉数字剪影血管造影、关节造影、尿路造影、胸部及颈脊椎造影及胃肠道检查等。

关于碘佛醇的合成，现有技术已公开多条合成路线，例如：US4396598A报道了以5-胺基-N,N'-双(2,3二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为原料,以乙酰氧基乙酰氯为酰化试剂，先酰化后水解，再与氯乙醇反应制备碘佛醇的方法。

该方法后处理时采用制备液相获得碘佛醇的纯品，但该方法生产规模较小，溶剂消耗量较大，不适合于工业生产；同时该方法会产生烷氧异构体杂质N,N'-双(2,3-二羟丙基)-5-(2-(2-羟乙酰胺基)-2-氧代乙氧基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，影响产品的收率和质量。

CN1884257A公开了一种改进的合成碘佛醇的方法，用5-羟乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙醇在氢氧化钠的乙腈水溶液中进行羟乙基化反应，中和后去离子精制纯化得到碘佛醇。在反应溶液中添加适量乙腈，可一定程度上控制上述烷氧异构体杂质的产生，但其总体收率不高。

US5648536报道了以5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为起始原料，先与氯乙酰氯反应得到5-氯乙酰胺基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，后经醋酸钠水解，再与氯乙醇反应制备碘佛醇的方法。

该方法中5-氯乙酰胺基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺不溶于水，路线中醋酸钠参与水解的步骤属于非均相反应，时间长，条件不易控制；同时，上述烷氧异构体杂质并没有能得到有效控制。

CN1477093A报道了另外一种碘佛醇的制备方法，该方法以5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙醇为原料，“一锅两步法”制备碘佛醇的方法。

但是，该方法会产生杂质N,N'-双(2,3二羟丙基)-5-[(2-(2-羟基乙氧基)-N-(2-羟乙基)-乙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，影响终产品的质量和收率。

为此，本发明提供了一种新的合成方法，路线简短，工艺成本低；同时，可以显著降低或避免产生难除性杂质，其反应条件简单，工艺可操作性强，便于工业生产。

发明内容

本发明提供了一种碘佛醇中间体I的制备方法，包括：5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙醇在氢氧化钠/硼酸钠或者氢氧化钠/氯化锂条件下烷基化反应的步骤。

进一步地，在优选的实施方案中，上述反应过程中产生的重排杂质烷氧异构体，即杂质B(结构如下)含量小于1.4％，具体可为0、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0、9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4％，优选为0～0.5％。利于所获得中间体I进一步水解并经简易的纯化步骤获得高纯度的碘佛醇。

另外，在实验中，由于5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺不溶于水，且氯乙醇易水解，这样导致烷基化反应需要在强碱性下完成，且需要加入过量的氯乙醇。与此同时，过量的氯乙醇会与5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺反应，再进一步水解得碘佛醇杂质D，具体结构如下：