[发明专利]甲基四氢‑β‑咔啉‑3‑甲酰YIGS肽,其合成,抗血栓作用和应用

权利要求书

1.通式I代表的(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰YIGS肽,其中1位碳和3位碳为S构型,肽链中的AA为Arg或Lys，

2.制备权利要求1的(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰YIGS肽的方法,该方法由以下步骤构成:

(1)在二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基苯并三唑(HOBt)存在下采用液相法制备Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Arg(NO₂)-OBzl和Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl；

(2)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中将Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Arg(NO₂)-OBzl和Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl脱除Boc,生成HCl·Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Arg(NO₂)-OBzl和HCl·Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl；

(3)在稀硫酸中,室温下,L-Trp与乙醛反应12h直接生成(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸,并以无色固体的形态从反应液中沉淀析出；

(4)将(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的2位N用Boc保护生成(1S,3S)-1-甲基-2-Boc-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；

(5)在DCC和HOBt存在下将(1S,3S)-1-甲基-2-Boc-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的3-羧基与HCl·Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Arg(NO₂)-OBzl和HCl·Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl偶联生成(1S,3S)-1-甲基-2-Boc-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Arg(NO₂)-OBzl,(1S,3S)-1-甲基-2-Boc-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl；

(6)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中将(1S,3S)-1-甲基-2-Boc-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Arg(NO₂)-OBzl,(1S,3S)-1-甲基-2-Boc-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl脱除Boc,生成(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Arg(NO₂)-OBzl,(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl；

(7)在三氟乙酸中,在三氟甲磺酸存在下将(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Arg(NO₂)-OBzl,(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl脱保护基生成(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg,(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys。

3.权利要求1的(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰YIGS肽在制备抗血栓剂中的应用。