[发明专利]含三氮唑酮和咪唑的4-苯氧基取代喹啉类化合物及其应用

说明书

本发明涉及通式Ⅰ所示的含三氮唑酮和咪唑的喹啉类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中取代基Ar、R₁、R₂、L、n具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式Ⅰ的化合物具有强的抑制c‑Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗和/或预防由于c‑Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及新的含1,2,4-三氮唑酮和咪唑的4-苯氧基取代喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备治疗由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

技术背景

癌症，亦称为恶性肿瘤，为由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。《2014世界癌症报告》指出，仅2012当年就有1400万人被诊断患癌，报告还预测，到2025年，全球每年新增患癌病例将增至1900万。中国作为最大的发展中国家，癌症在2012年的发病人数几乎占了全球一半，高居第一位。因此，寻找切实有效的癌症治疗手段和方法迫在眉睫。近年来，随着肿瘤药理学、分子生物学及相关学科的飞速发展，恶性肿瘤细胞内信号转导途径、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导和抑制、血管生成以及细胞与细胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明，一系列与肿瘤发生、发展密切相关的关键分子及靶点相继被发现。如表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)等具有酪氨酸激酶活性的分子靶点。研究表明，近80％的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。因此，以酪氨酸激酶为靶点的新药开发成为国内外抗肿瘤药物经久不衰的研究课题。

科学研究发现，受体酪氨酸激酶c-Met在绝大部分的癌症及部分肿瘤中高表达并异常激活，在肿瘤发生发展、侵袭转移、化疗抗性等各个环节均发挥关键作用。c-Met激酶作为肿瘤信号网络通路中的关键节点蛋白，因可以与细胞表面其他激酶、受体相互作用而备受关注，c-Met激酶抑制剂已成为医药界研究的前沿热点。研究表明，肿瘤细胞中异常活化的HGF/c-Met信号通路被阻断时，肿瘤细胞就会出现细胞形态改变、增殖减缓、成瘤性降低、侵袭能力下降等一系列的变化，因而c-Met已成为抗肿瘤转移治疗的一个极有希望的新靶点。近年来，各国学者已经陆续发现许多对HGF/c-Met蛋白具有拮抗作用的化合物，这些化合物作用于HGF/c-Met信号通路的各个环节。目前以HGF/c-Met为靶点的肿瘤分子靶向治疗药物，包括HGF/c-Met拮抗剂、c-Met小分子抑制剂、c-Met的反义核酸分子和c-Met的抗体。

Foretinib属于4-苯氧基喹啉类化合物，由葛兰素史克公司研发。它是一种可口服的c-Met和VEGFR/KDR激酶抑制剂，其对c-Met激酶和KDR激酶的IC₅₀值分别为0.4和0.8nM，目前已进入Ⅲ期临床研究阶段。临床研究表明，Foretinib对多种人肿瘤细胞株(人肺癌细胞、人胃癌细胞等)表现出显著的抑制增殖作用。

本发明人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列新的含有1,2,4-三氮唑酮及咪唑结构的喹啉类衍生物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有抗肿瘤活性。

发明内容

本发明涉及通式Ⅰ所示的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，

其中：

n为1-6之间的整数；