[发明专利]一种精制鲁比前列酮的方法

说明书

技术领域

本发明提供一种精制鲁比前列酮（Lubiprostone）的方法。本方法通过使用鲁比前列酮粗品在有机溶剂中重结晶，20~30℃析晶，能够高收率地获得纯度不低于99.0%的鲁比前列酮。

背景技术

鲁比前列酮（Lubiprostone），化学名为(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-二氟戊基)-2-羟基-6-氧代-3,4,4a,5,7,7a-六氢环戊并[b]吡喃-5-庚酸，其化学结构式为：

。

鲁比前列酮，为美国Sucamp公司研发的药品Amitiza®的有效药物成分。鲁比前列酮属于一种氯离子通道激活剂，能够特异性地作用于胃肠道表皮细胞膜上的II 型氯离子通道，刺激高氯离子浓度肠道液的分泌，增加肠道运动，从而促进软化的粪便穿过肠道，缓解便秘症状。于2006年3月1日美国食品与药物管理局（FDA）批准了用于治疗成人慢性非癌症疼痛的阿片类药物导致的便秘，成为治疗此类便秘的首个口服药物。并于2008年4月29日经FDA 批准用于治疗18 岁及以上成年女性便秘型大肠急躁症(ISB-C)。

目前，虽有文献报道采用氰基键合硅胶能够制备纯度99%以上的鲁比前列酮，但通过氰基键合硅胶纯化制备鲁比前列酮的规模较小（2.0克）。该种制备方法虽然优于通过普通硅胶柱纯化获得的产品（纯度约95%），但不适宜用于商业化生产。基于本领域内尚未有适宜工业化生产高纯度鲁比前列酮的研究和报道，我们在此提供一种精制鲁比前列酮的方法，不仅能够获得纯度较高的鲁比前列酮，同时也能够极大简化操作并降低生产成本。

发明内容

本发明的目的在于根据药用化合物的质量要求及商业化规模生产的简便性，采用有机溶剂重结晶的方法制纯化用于药学用途的鲁比前列酮。本发明涉及的方法具有操作简单、产品纯度高等特点。

鲁比前列酮（Lubiprostone）的精制方法：将鲁比前列酮粗品加入到有机溶剂Ⅰ中，室温（20~30℃）拌溶解，缓慢加入有机溶剂Ⅱ中，加毕，保温搅拌0~12小时。抽滤，滤饼用有机溶剂Ⅱ淋洗，干燥，获得高纯度的鲁比前列酮。有机溶剂Ⅰ为C3~C10酮类、醇类、酯类溶剂中的一种或其几种的混合。有机溶剂Ⅱ为C3~C10烷烃类、醚类溶剂中的一种或者几种的混合物。其中，有机溶剂Ⅰ优选C3~C10酯类溶剂例如乙酸乙酯和乙酸异丙酯；有机溶剂Ⅱ优选C3~C10烷烃类、醚类溶剂，例如异戊烷、辛烷。析晶温度为0~50℃，优选15~25℃；干燥温度为20~50℃，其中优选25~35℃。

本发明的主要优点在于：

1、本发明操作简便，生产成本大幅降低；

2、本发明提供的高纯度鲁比前列酮性质稳定( 20~30℃下6 月HPLC 纯度基本不变)。

附图说明：附图1为实施例1获得的鲁比前列酮0天的HPLC图谱；附图2为实施例1获得的鲁比前列酮于20~30℃条件下放置6个月的HPLC图谱。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

具体实施例

实施例1

将鲁比前列酮粗品（100g）置于乙酸异丙酯（200mL）中，20~30℃搅拌使其溶解。溶解后，加入活性炭（5g），于20~30℃环境下搅拌30分钟，搅拌后，滤除活性炭，用乙酸异丙酯（50mL）淋洗滤饼。于滤液中缓慢加入辛烷，15~25℃析晶4小时，抽滤，滤饼用辛烷（200mL）淋洗。滤饼真空干燥4小时，获得类白色结晶性粉末状95.3g，收率95.3%，纯度99.67%。

实施例2

将鲁比前列酮粗品（10g）置于丙酮（35mL）中，20~30℃搅拌使其溶解。溶解后，缓慢加入叔丁基甲基醚（100mL）。加毕，保温搅拌8小时。抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚（20mL）淋洗，25~35℃干燥4小时，获得类白色结晶性粉末7.95g，收率79.5%，纯度99.23。

实施例3

将鲁比前列酮粗品（50g）置于乙酸乙酯（100mL）中，20~30℃搅拌使其溶解。溶解后，加入活性炭（5g），于20~30℃下搅拌30分钟，滤除活性炭，用乙酸乙酯（10mL）淋洗滤饼。滤液中缓慢加入异辛烷（1320mL），加毕，保温析晶2小时。抽滤，滤饼用异辛烷（100mL）淋洗，25~35℃干燥6小时，获得类白色结晶性粉末状43.2%，收率86.4%，纯度99.02%。

实施例4

将鲁比前列酮粗品（2.5g）置于乙醇（5mL）中，20~30℃搅拌使其溶解。缓慢加入正庚烷95mL， 20~30℃保温析晶10小时。抽滤，滤饼用正庚烷（20mL）淋洗，25~35℃干燥2小时，获得类白色结晶性粉末1.86g，收率74.4%，纯度99.42%。