[发明专利]注射用(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉及其制备方法

说明书

本发明公开了一种注射用(S)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺冻干粉及其制备方法；所述冻干粉含有以下重量百分比的原辅料：(S)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺50%~57%，L‑丝氨酸20%~25%，甘露醇10%~17%，聚乙二醇2000 5%~7%，亚硫酸氢钠5%~10%，甲硫氨酸3%~6%。本发明利用特定的赋形剂组合，使得制备的(S)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺冻干粉具有固定形状，在冻干制备过程中无干缩和鼓泡的现象，制备过程中杂质量增加较少，并且产品稳定性好，不溶性微粒显著减少减小，有利于提高药物使用的安全性，减少药物不良反应。

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种注射用(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉及其制备方法。

背景技术

左旋奥拉西坦化学名称为：(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为白色微晶状粉末，熔点135～136℃，旋光度-36°(C＝1.00in water)，左旋奥拉西坦的溶解性明显优于消旋体。化学结构式如下所示：

该药于1987年在意大利上市，上市的剂型为片剂，800mg；胶囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前国内只有奥拉西坦胶囊和注射液上市，且所用主要活性成分均为外消旋体。叶雷等在公开号为CN 103735545A专利中提到左旋奥拉西坦对酒精中毒所致昏迷的促醒作用明显，而右旋奥拉西坦基本没有作用，左旋奥拉西坦的上述促醒效果为消旋奥拉西坦的2倍；左旋奥拉西坦对外伤、麻醉所致昏迷的促醒作用均显著。张峰等在公开号为CN 103599101A的专利中披露左旋奥拉西坦对液压及自由落体所致创伤性脑损伤大鼠学习记忆认知功能障碍均有明显的改善作用，其药效远高于右旋奥拉西坦。且200mg/kg左旋奥拉西坦与400mg/kg奥拉西坦的作用相当。药代动力学研究结果显示：左旋奥拉西坦和右旋奥拉西坦在比格犬体内无明显手性转化。比格犬单次静脉注射给予左旋和2倍剂量的消旋奥拉西坦后血浆中左旋奥拉西坦的主要药动学参数均无明显差异。安全药理、急毒、长毒等试验结果表明，在同等剂量水平下，左旋奥拉西坦与奥拉西坦对受试动物或细胞的毒性无明显差异。上述临床前的研究结果表明，左旋奥拉西坦是奥拉西坦体内发挥药效的主要活性成分，单独使用本品可降低临床使用剂量，降低潜在的毒副反应。

但是，现有的注射用(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉存在无固定形状、不易形成骨架、易出现干缩和鼓泡现象，制备过程杂质增加明显，并且存在产品稳定性差的问题，临床使用前，需要溶入5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液100～250ml中，制备成为静脉滴注溶液使用，制备成为静脉滴注溶液后，随着放置时间的延长其不溶性微粒增大增多，这就给临床的使用带来了很大的安全隐患。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种注射用(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉及其制备方法，具有固定形状、在冻干制备过程中无干缩和鼓泡的现象，制备过程中杂质量增加较少，并且产品稳定性好，制备成为静脉滴注溶液后，不溶性微粒减少。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种注射用(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉，所述冻干粉含有以下重量百分比的原辅料：(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺50％～57％，L-丝氨酸20％～25％，甘露醇10％～17％，聚乙二醇20005％～7％，亚硫酸氢钠5％～10％，甲硫氨酸3％～6％。

进一步，所述冻干粉含有以下重量百分比的原辅料：(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺52％，L-丝氨酸21％，甘露醇11％，聚乙二醇2000 6％，亚硫酸氢钠6％，甲硫氨酸4％。

上述注射用(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉的制备方法，包括以下步骤：