[发明专利]芳香烃受体在制备药物性心脏病生物标志物中的用途

说明书

技术领域

本发明属于生物技术领域，特别是涉及芳香烃受体在制备药物性心脏病生物标志物中的用途。

背景技术

广义而论，凡由于药物直接或间接的心肌毒性所导致的心脏病变，无论是因药物对心肌电生理的影响而引起的心肌除极和复极的异常或各种心律失常，或心肌的收缩性因药物的毒性作用而受到抑制，进而诱发或加重的心力衰竭，或因对某种药物过敏而导致心肌炎、心包炎，均可称之为药物性心脏病(drug-induced heart diseases)。与其他药源性疾病一样，药物性心脏病可由于药物本身、用药的医师和受治的病人三方面的原因所促成，但通常药物本身和药物相互作用是引起病变的主导因素。药物累及心脏者主要是对心肌的损害，但少数药物也累及心包和心内膜。

雷公藤(Tripterygium wilfrdii Hook.f.)又名黄藤、黄藤木、典蜡藤、断肠草等,属于卫茅科木质藤本植物。其英文名：Common Threewingnut Root，拉丁名：Radix Tripterygii Wilfordii Tripterygium wilfordii HooK.f。文献资料记载其味苦、辛，性凉，大毒，归肝、肾经。具有祛风除湿、活血通络、消肿止痛、杀虫解毒等功效。雷公藤的根、颈、叶均可作为药用，主要药用部位为其根。临床应用中发现，雷公藤制剂治疗类风湿关节炎的机制与皮质激素类相似，但没有激素类的副作用，耐受性好，临床应用前景广阔。然而近年来的研究发现，雷公藤可导致中毒性心肌炎，引起心肌传导障碍，严重者可出现心源性休克和心力衰竭。在各种雷公藤制剂导致的急性中毒性心肌损害中，又以雷公藤甲素引起的心肌损害最为严重。

一些研究表明，雷公藤甲素具有不同的抑制作用，如增加线粒体氧化应激，P-糖蛋白基因的表达和功能、核因子κB(NF-κB)信号和环氧合酶-2表达，TAK1/MAP3K7活性(通过干扰TAK1/MAP3K7--TAB1/MAP3K7IP1复杂物的形成)，下调Rac1和JAK/STAT3通路，和诱导的氧化应激。此外，一些研究小组报道，雷公藤甲素是转录因子II(TFIIH)人型RNA聚合酶II的抑制剂。周等人报道雷公藤甲素通过线粒体途径增加氧化应激和诱导细胞凋亡和随后的去极化线粒体膜电位，降低Bax/Bcl-2比值，释放细胞色素C和激活Caspase-3。一些研究已经证实，在非心肌细胞系中，雷公藤毒性是涉及线粒体途径的。最近的一项研究表明，雷公藤甲素通过转录因子TFIIH，抑制RNA聚合酶II介导的转录和核苷酸切除修复。基因缺失或雷公藤甲素抑制TFIIH可诱导p53缺陷的肿瘤细胞JNK依赖的细胞凋亡。

生物标志物(Biomarker)是指可以标记系统、器官、组织、细胞及亚细胞结构或功能的改变或可能发生的改变的生化指标，具有非常广泛的用途。生物标志物可用于疾病诊断、判断疾病分期或者用来评价新药或新疗法在目标人群中的安全性及有效性。目前临床上诊断心功能的生化指标已被广泛应用于药物心脏毒性的检测。其中，心肌肌钙蛋白I(cTnI)是一种心肌细胞所特有的，仅存在于心室肌和心房肌中的蛋白。cTnI的分子量为22ku，血清半衰期为2h左右。cTn I在心肌内约有3％～6％以游离形式存在于胞浆中，其余部分则以结合形式存在于肌原纤维中。正常人血清中cTn I的含量很少，在急性心肌梗塞(AMI)发病后，血清cTn I多于3～6h开始升高，10～24h达高峰，5～7d恢复正常。与心肌肌酸激酶MB(CK-MB)相比，cTn I在心肌中含量较多，分子量偏小，心肌损伤后易在血清中被测出，故而其较为敏感，可用于检出心肌的微小损伤。此外，有文献报道心肌浸润细胞中颗粒酶B的表达量与心肌损害严重程度成正相关。

心肌酶谱包括肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)等，常用来联合检测心肌是否受损。

心肌肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)：检测CK-MB亚型用于急性心肌梗死(AMI)的诊断，CK-MB有3种亚型存在于体内，CK-MB1为血浆型，CK-MB2为组织型，存在于心肌细胞内，当心肌损伤时释放入血并转变为CK-MB1。正常情况下，CK-MB2/CK-MB1＜1.0，如比值升至1.5～1.7时提示存在心肌损伤，检测CK-MB1和CK-MB2亚型对诊断AMI更有敏感性和特异性。CK-MB多在AMI起病后3～6h升高，12～24h达高峰，2～3d恢复正常。CK-MB升高是AMI早期的敏感指标之一。