[发明专利]一种无定型半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的固体分散体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种无定型半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的固体分散体及其制备方法。

背景技术

半酒石酸匹莫范色林(Pimavanserin Tartrate)，化学名为1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲半酒石酸盐，商品名为Nuplazid，是美国阿卡迪亚制药公司(Acadia Pharmaceuticals)研发的一种5-羟色胺2A受体反向激动剂，用于治疗出现幻觉或妄想症等精神疾病的帕金森症患者，于2016年4月29日，获美国食品和药品监管局(FDA)批准上市。业界对Nuplazid的商业前景也十分看好，Evaluate Pharma预计该药在2020年的销售额将达到8.41亿美元，另有分析师预计Nuplazid将在5年内成为年销10亿美元的重磅药物。该药物的结构如式(I)所示：

虽然半酒石酸匹莫范色林的疗效已获得广泛认可，但仍然存在一些缺陷。专利CN102103505公开了半酒石酸匹莫范色林的六种晶型：晶型A、晶型B、晶型C、晶型D(异丙醇溶剂合物)、晶型E(甲基叔丁基醚溶剂合物)和晶型F(四氢呋喃溶剂合物)，其中晶型C是所发现的晶型的晶型的最稳定形式，稳定型良好。但热力学稳定的晶型在水中的溶解度会降 低，从而影响药物的生物利用度。

药物的固体形态直接影响原料药的溶解速率、制剂的溶出度和生物利用度，为了提高药物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常会开发药物的新的固体形态，因此，开发该药物溶解性更好、生物利用度更高的固体形式就显得很有必要。

药物的固体形态除晶态外，还有无定型状态，药物的无定型状态作为固体物质的一种特殊形态，一般具有更好的溶解性，在药物制备中有着重要的用途。因此，通过多种技术手段和方法提高无定型态药物的稳定性，使之成为具有优良品质的药物就显得十分必要。

发明内容

本发明的目的是提供一种半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的固体分散体及其制备方法，得到稳定性及分散性良好的无定型态的半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的固体分散体，增加了半酒石酸匹莫范色林的溶出度，该制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。

为了达到上述目的，本发明的技术方案如下：

一种半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的固体分散体，该固体分散体包含半酒石酸匹莫范色林与药用辅料，两者的重量比为1:0.1～100，其中，所述的半酒石酸匹莫范色林为无定型态，所述固体分散体的X-射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无半酒石酸匹莫范色林的晶体的特征峰。

进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。

优选地，所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和 胶原蛋白中的至少一种。

本发明提供一种半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：

1)将半酒石酸匹莫范色林和药用辅料在溶剂中混合，混合温度为-50～150℃，形成含半酒石酸匹莫范色林和药用辅料的溶液或悬浮液，其中，半酒石酸匹莫范色林与溶剂的重量比为0.001～100:1，半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的重量比为1:0.1～100；

2)除去步骤1)得到的溶液或悬浮液中的溶剂，得到无定型态的半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的固体分散体。

进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。

优选地，步骤1)中所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、微晶纤维素、聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。