[发明专利]一种泊马度胺的制备方法

说明书

本发明涉及一种泊马度胺的制备方法，包括利用3‑氨基哌啶‑2,6‑二酮盐酸盐(式I化合物)和3‑氨基邻苯二甲酸二钠(式II化合物)为原料的制备过程。其路线简短，操作简单，原料易得，降低了生产成本，适合大规模工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体而言涉及一种抗恶性肿瘤药物泊马度胺的制备方法。

背景技术

泊马度胺(Pomalidomide)是美国赛尔基因制药公司(Celgene Crop)开发的口服TNF-α合成抑制剂，商品名Pomalyst，于2013年2月8日由美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗复发性及难治性多发性骨髓瘤(MM)，临床使用其外消旋混合物，结构式如下式所示：

CN101253163公开了一种泊马度胺的制备方法：3-氨基邻苯二甲酸盐酸、3-氨基戊二酰亚胺盐酸、乙腈和乙酸的混合物加入反应器中。搅拌混合物15分钟后，用30-35分钟将三乙胺逐滴加入，同时反应温度保持在20-25℃。接着进一步搅拌反应混合物10-15分钟，然后在约85-87℃下回流约5-7小时或直至过程内控制表明反应混合物中剩下的3-氨基邻苯二甲酸＜2％。将反应混合物在1-2小时中冷却到约20-25℃，在约20-25℃用15-30分钟加入1.0L的水。在约15-20℃将得到的混合物搅拌约20-30分钟，得到黄色固体沉淀，将其过滤，用DI水(3×1.0L)和乙腈(2×500mL)洗涤，然后在约35-40℃下真空干燥至恒重210.0g(84％)。

该路线所用原料3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐是由3-氨基邻苯二甲酸于浓盐酸中析晶产生，生产过程危险性大，对生产设备有腐蚀性，且该方法操作复杂，步骤繁多，需对温度精确控制，难以实现工业化生产。

发明内容

本发明提供一种制备泊马度胺或其药学上可接受的盐的方法，包括：

3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(式I化合物)和3-氨基邻苯二甲酸二钠(式II化合物)在溶剂中反应得泊马度胺，

在某些实施方案中，所述溶剂为乙腈、水或其混合。在某些实施方案中，所述溶剂为乙腈。

在某些实施方案中，上述反应在酸或/和碱存在下进行。在某些实施方案中，所述酸为乙酸。在某些实施方案中，所述碱为三乙胺、乙酸钠或其组合。在某些实施方案中，上述反应在乙酸钠和乙酸存在下进行。

在某些实施方案中，上述的酸与式II化合物的摩尔比为2～30:1。在某些实施方案中，上述的酸与式II化合物的摩尔比为5～20:1。

在某些实施方案中，上述的碱与式II化合物的摩尔比为0.5～15:1。在某些实施方案中，上述的碱与式II化合物的摩尔比为1～5:1。

在某些实施方案中，上述的式I化合物与式II化合物的摩尔比为0.7～1.5:1。在某些实施方案中，上述的式I化合物与式II化合物的摩尔比为0.9～1.2:1。在某些实施方案中，上述的式I化合物与式II化合物的摩尔比为1.0～1.1:1。

在某些实施方案中，上述反应在加热条件下进行。本某些实施方案中，反应温度为80～85℃。

本发明提供的泊马度胺的制备方法，反应进程可通过TLC或者HPLC进行监控，一般以式II化合物反应完全作为反应终点。在某些实施方案中，反应完毕后进行以下后处理过程：反应液冷却降温、加水析晶、过滤、干燥。

本发明合成路线简短，以3-氨基邻苯二甲酸二钠为原料制备泊马度胺，其操作简单、原料易得、降低了生产成本，适合大规模工业化生产，且可以得到性状较好的泊马度胺。

具体实施方式