[发明专利]索非布韦的制备方法

说明书

本发明公开了索非布韦的制备方法，包括以下步骤：在无水无氧条件下，(2'R)‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基脲苷、N‑[(S)‑(2,3,4,5,6‑五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]‑L‑丙氨酸异丙酯和格氏试剂在反应溶剂存在条件下反应；索非布韦的母液在溶剂中溶解，随后加入吸附剂，减压浓缩至干，再次加入溶剂，在室温打浆，抽滤，收集滤液，减压蒸干得油状物，再向油状物中加入溶剂，加热溶清，然后降温至0‑5℃析晶，得回收的五氟苯酚；L‑丙氨酸异丙酯与二氯磷酸苯酯，在‑70～‑80℃下反应，再加入五氟苯酚的溶剂溶液和碱，反应制备得到式Ⅱ化合物。本发明的索非布韦合成过程中脱下一分子五氟苯酚，对五氟苯酚进行了回收，五氟苯酚用于索非布韦合成原料之一中间体的制备，使得五氟苯酚回收再利用，减少对环境的影响。

技术领域

本发明涉及一种抗HCV药物的制备方法，尤其涉及一种索非布韦的制备方法。

背景技术

索非布韦，Sofosbuvir，中文化学名为N-［( S) -2-( S) -( 2R，3R，4 R，5R) -5-( 2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1 ( 2H) -基) -4-氟代-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基) 甲氧基) ( 苯氧基) 磷酰氨基) 丙酸异丙酯（结构式如式2所示）；CAS登记号：1193037-88-0。索非布韦由美Pharmasset 制药企业研制，吉利德科学( Gilead Sci) 公司收购后开发上市，代号为GS-7977。美国食品药品管理局( Food and Drug Administration，FDA) 于2013年12 月6 日首次批准上市，制剂为片剂400 mg，商品名Sovaldi。结构如式1：

丙型病毒性肝炎（简称丙型肝炎、丙肝）是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎。据世界卫生组织统计，全球丙肝的感染率约为3%，约1.8 亿人感染HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5 万例。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，100 名患者中有1%～5%可发展为肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）而死亡。

索非布韦是首个可用于C型肝炎全口服治疗方案的抗HCV药物。索非布韦问世前，丙肝患者必须接受至少6个月的治疗，包括注射药物干扰素和利巴韦林，而这两种药物分别可引起严重的类似流感症状和皮疹、贫血等副作用，同时其治愈率仅为45%，而索非布韦的治愈率超过90%，彻底改变了丙肝低治愈率局面。

原研企业美国吉利德公司在专利US2013029929中报道了索非布韦产品的合成，以(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷和磷酸酯侧链为原料进行制备而成。由于索非布韦合成过程中脱下一分子五氟苯酚，而五氟苯酚为价值较高的化工原料，且因其具有一定的毒性而其对环境有影响，原研专利中未提及五氟苯酚的回收及利用，因此五氟苯酚的回收套用具有重要的意义。

因此，需要提供一种新的技术方案来解决上述问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种索非布韦的制备方法，是用于治疗慢性丙肝的新药。

为解决上述技术问题，本发明的索非布韦的制备方法，包括以下步骤：

（1）索非布韦的制备：

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在无水无氧条件下，(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷、N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯和格氏试剂在反应溶剂存在条件下反应，反应完毕后，滴加浓盐酸和水淬灭反应，减压蒸除反应溶剂，然后萃取，合并有机相，再干燥，抽滤，减压浓缩，得油状物粗品，向油状物粗品中加入二氯甲烷，加热溶清，然后降温至0-10℃下搅拌析晶，抽滤后所得母液用于回收五氟苯酚，滤饼烘干得白色固体产品索非布韦；