[发明专利]一种7-氮杂吲哚的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种7-氮杂吲哚的合成方法，属于化学合成领域。

背景技术：

7-氮杂吲哚是重要的化合物，结构与吲哚和嘌呤类似，因具有特殊的理化性质和 药理性质而引起人们的广泛关注。它特有的药物价值表明它在治疗糖尿病、肿瘤、心 血管疾病、老年痴呆、神经退化等疾病方面疗效显著。因此人们对这类化合物的研究 越来越重视，在二十世纪90年代以前，7-氮杂吲哚及其衍生物发展缓慢，随着有机学 科的不断发展以及此类有机物质的特殊性质，人们对此的研究越来越多。7-氮杂吲哚 已经成为治疗肿瘤的重要药物和先导药物，为学者的研究提供了更广阔的领域。有关 氮杂吲哚类化合物合成方法，其衍生物的合成及相关的生物活性的研究被不断的报道。

方法一：以Ficsher环合合成和Madelung反应合成法。是制取7-氮杂吲哚最主要 的方法，但是一般不用Ficsher反应和Madelung反应来制取7-氮杂吲哚，因为这样反 应存在一定的弊端。在制取7-氮杂吲哚的时候，7-氮杂吲哚是吡啶环和吡咯环合并而 来的，但是由于吡啶环的缺电子性使得合成受到限制，产率不是很理想。

方法二：以2-氨基-3-甲基吡啶为原料合成法，哚是很多学者最常用的方法。该方 法比较简单，原料液容易得到，条件容易控制，是本发明最接近现有技术。

方法三：有机锂催化合成7-氮杂吲哚，采用有机锂催化得到产物，用锂进行氧化， 通过去锂活化、环合、再脱水得到产量较高的7-氮杂吲哚。但是该反应条件复杂，反 应最后的副产物也很多。

方法四：以2-氨基吡啶类化合物为原料合成法，该方法在整个反应工程中没有有 毒物参与进来，并且这个方法还能合成7-氮杂吲哚的衍生物，但是原料来源比较困难， 操作繁琐，条件不易控制。

方法五：以2-氨基-3-卤代吡啶为原料合成法，用醋酸钯作为催化剂，2-氨基-3- 碘吡啶和丙炔发生缩合-消除反应，得到2-三甲基硅-3-甲基-7-氮杂吲哚，这是一位取 代，对反应结果影响很大，得到的产物产率很低。

方法六：以2-氨基-3-乙基吡啶为原料合成法，该方法研究较少，在分离的过程中 会丢失许多物质。

方法七：3-甲酰基-4-甲氧基吡啶为原料合成法，它可以避免金属做催化剂，不用 担心会有金属物质混进反应，也不用担心会产生有毒物质，但是反应较复杂，副产物 多。

因此发明一种反应条件温和、易于控制，反应时间短、能耗小，并且纯度高，副 产物少的合成方法，具有重要意义。

本发明最接近现有技术是伍晓春2010年发表在《华西药学杂志》中一篇名为《7- 氮杂吲哚的合成》中的方法，该方法以2－氨基－3－甲基吡啶为起始原料，经与二碳 酸二叔丁酯反应保护2位氨基，然后在丁基锂的作用下得到二锂盐，二锂盐在稀盐酸 中闭环反应，得7－氮杂吲哚，结果反应总收率63％。该方法路线设计合理，条件温和， 但是其反应时间较长，并且收率不够理想。

该现有技术的合成路线为：

发明内容：

本发明所解决的技术问题：

本发明通过对工艺路线进行优化，有效减少反应时间，提高反应收率。同时采用 硫酸钡及二氧化锆为催化剂，套用效果好，无毒无害，降低产物的重金属污染，具有 较高的经济效益。

本发明提供如下技术方案：

一种7-氮杂吲哚的合成方法，以2-氨基-3-甲基吡啶为原料，经与二碳酸二叔丁 酯反应后在丁基锂的作用下得到二锂盐，二锂盐在稀盐酸中闭环反应，得7-氮杂吲哚， 第一步：将20g2-氨基-3-甲基吡啶溶解于120ml乙醇中，加入50g三乙胺和0.05-0.1g 硫酸钡固体，室温下滴加44g二碳酸二叔丁酯的乙醇溶液，室温下反应过夜，蒸除乙 醇；

残余物中加入300ml水，用100mL乙酸乙酯分4次提取，合并乙酸乙酯层；

用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥、浓缩，得2-N-Boc-氨基-3-甲基吡啶粗品， 用乙酸乙酯重结晶得到2-N-Boc-氨基-3-甲基吡啶；