[发明专利]预防和治疗免疫病变和炎性疾病的包括用NOD2激动剂处理的干细胞或其培养物的药物组合物

说明书

本申请是分案申请，原申请的申请日为2011年8月19日、申请号为201180045953.4、发明名称为“预防和治疗免疫病变和炎性疾病的包括用NOD2激动剂处理的干细胞或其培养物的药物组合物”。

技术领域

本发明涉及预防或治疗免疫病变和炎性疾病的药物组合物，其包括通过用NOD2激动剂培养表达核苷酸-结合寡聚结构域蛋白2(NOD2)的干细胞产生的干细胞或其培养物。更具体地，本发明涉及抑制对象的免疫应答或炎症应答的方法，其包括向对象施用药物组合物、干细胞或其培养物的步骤；利用干细胞或其培养物制备免疫抑制药物或抗炎药物的方法；制备PGE₂或TGF-β1的方法，包括在具有NOD2激动剂的培养基中培养NOD2-表达干细胞的步骤；包括表达NOD2的干细胞和NOD2激动剂的移植物(graft)；制备移植物的方法；包括表达NOD2的干细胞和NOD2激动剂的复合物(composite)；和通过用NOD2激动剂培养NOD2-表达干细胞产生的培养物。

背景技术

属于核苷酸-结合寡聚结构域(NOD)蛋白质家族的蛋白质由三个主结构域构成：在N-末端上的参与蛋白质-蛋白质相互作用的半胱天冬酶募集结构域(CARD)或热蛋白结构域、中心NOD结构域和C-末端上的LRR结构域。NOD蛋白质的类型可分为在N-末端上具有一个CARD结构域的NOD1组，和在N-末端上具有两个CARD结构域的NOD2组。这两组一起被称为NOD样受体(NLR)，并且它们与Toll样受体(TLR)一起显著有助于体内免疫应答的发展。已知NOD通过识别来自大多数细菌的细胞壁的PGN部分，在先天的免疫应答中起到极其重要的作用。NOD1在胃和结肠的上皮细胞和胰、肺、肾和脾的巨噬细胞和树突细胞中表达。已知NOD1识别二氨基庚二酸(DAP)-型PGN干肽(stempeptide)、二肽或三肽，其存在于革兰氏阴性菌和一些革兰氏阳性菌中，但在真核细胞中不存在(HisamatsuT等,J.Biol.Chem.,278:32962,2003)。

NOD2主要在髓样细胞，特别是巨噬细胞、中性白细胞和树突细胞中，以及小肠中的帕内特细胞中表达，并且与NOD1相比，其分布更加受限。此外，NOD2的表达被炎性细胞因子即TNF-α和IFN-γ诱导。因此，NOD2几乎不在正常肠细胞中表达，而是仅当肠细胞被感染时表达。在由NOD2识别的激动剂中最广泛已知的激动剂(配体)为胞壁酰二肽(MDP)，其为对于革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌两者共有的肽聚糖(PGN)基序(GirardinSE,等,J.Biol.Chem.,278:8869,2003)。

2003年，Girardin，S.E.等报道了NOD2-敲除小鼠可正常生长，但变得对通过口服而不是静脉内施用单核细胞增多性李斯特菌(Listeriamonocytogenes)的感染高度敏感。该结果提示NOD2不涉及生长机制，而是用作检测MDP存在的模式识别蛋白。然而，在肠中李斯特(Listeria)菌株的存在下，NOD2诱导抗菌活性的先天免疫应答，其起到体内防御蛋白的作用(GirardinSE,等,J.Biol.Chem.,278:8869,2003)。MDP已被用作刺激免疫应答的佐剂，即抗原佐剂，和用作能够辅助免疫原的佐剂(韩国专利申请公开号1019960033469、1020070031848和1020100045473)。

同时，前列腺素E₂(在下文中，被称为PGE₂)是由前列腺素E₂：(5Z,11(α),13E,15S)-11,15-二羟基-9-氧-前列-5,13-二烯-1酸代表的化合物，并且是在生理和病理条件下最广泛产生的前列腺素(UshikubiF等,J.Pharmacol.Sci.83:279,2000)。