[发明专利]一种球磨法制备左旋奥拉西坦晶型II的方法

说明书

技术领域

本发明涉及左旋奥拉西坦，具体涉及一种球磨法制备左旋奥拉西坦晶型II的方法。

背景技术

奥拉西坦(Oxiracetam)是吡咯烷酮类(环GABOB)衍生物，吡拉西坦类似物，由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市的新一代脑代谢改善药，可促进磷酰胆碱和邻酰乙醇胺合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异性中枢神经通路有刺激作用，改善智力和记忆。对脑血管病、脑损伤、脑瘤(术后)、颅内感染、痴呆、脑变性疾病等具有良好疗效。研究表明其左旋体的疗效更好，左旋奥拉西坦结构如下：

为有效将左旋奥拉西坦开发成药品，需要一种具有易于制造并且可接受的化学和物理稳定性的固态形式，以促进其加工与流通储存。对于增强化合物的纯度和稳定性而言，结晶固体形态一般优于非晶型形态。目前公开的左旋奥拉西坦晶型有I、II、III三种晶型，其中晶型II具有较好的稳定性。CN102558013A公开了一种左旋奥拉西坦晶型II及其制备方法，左旋奥拉西坦经过冰水顶洗过后结晶得到晶型II，该晶型在衍射角度2θ为10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度处有衍射峰，依照该专利的制备方法得到的左旋奥拉西坦II手性纯度在98-99％左右，其中R异构体含量接近1％。为了满足医药工业的需要，需要开发一种制备更高纯度左旋奥拉西坦II的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种球磨法制备左旋奥拉西坦晶型II的方法，该方法制备工艺简单，制得的产品手性纯度高。

本发明所涉及的技术方案如下：

一种球磨法制备左旋奥拉西坦晶型II的方法，采用以下步骤：

将左旋奥拉西坦置于球磨罐中，按照100mg左旋奥拉西坦加入15～20μL的比例加入正丙醇，然后以5～10HZ的频率研磨40min～90min，制得左旋奥拉西坦晶型II。

本发明制备得到的左旋奥拉西坦晶型II在衍射角度2θ为10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度处有衍射峰，与CN102558013A披露的晶型一致。

本发明通过研磨法，选择特定的溶剂、研磨频率与研磨时间的配合，成功制得左旋奥拉西坦晶型II，大大的推动了左旋奥拉西坦晶型的科学研究及工业化生产。

为了提高左旋奥拉西坦晶型II的收率与纯度，优选研磨频率为5～6HZ，研磨时间为60min～80min。

为了进一步提高左旋奥拉西坦晶型II的收率与纯度，优选原料左旋奥拉西坦纯度大于99.5％。

为了提高左旋奥拉西坦晶型II的收率与纯度，降低后处理的难度，优选由以下方法制得的左旋奥拉西坦，然后通过上述研磨法制得左旋奥拉西坦晶型II。

具体的说，一种研磨法制备左旋奥拉西坦晶型II的方法，其特征在于，采用以下反应路线制得左旋奥拉西坦：

；

操作步骤为：

1)、先用异丙醇将S-4-氯-3-羟基丁酸异丙酯溶解，然后在80～90℃下加入叠氮化钠反应3～4小时得到中间体I，其中S-4-氯-3-羟基丁酸异丙酯与叠氮化钠摩尔比为1：2～3；

2)用甲醇将中间体I溶解，以金属钯为催化剂与氢气进行还原反应得到中间体II，反应温度为0～20℃，反应时间为10～12小时；

3)用甲醇将中间体II溶解，碳酸钾为催化剂，与溴乙酸苄酯反应5～6小时，反应温度40～60℃；所述中间体II与溴乙酸苄酯的摩尔比为：1:1.5～2.5，中间体II与所述碳酸钾的摩尔比为：1:2～3；

4)用甲苯将中间体Ⅲ溶解，在110～120℃条件下进行关环反应得到中间体IV，反应时间为6～7小时；