[发明专利]一种杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的A晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种天冬氨基蛋白酶抑制剂的多晶型，具体地，涉及 一种杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的A晶型及其制备方法。

背景技术

已知多种天冬氨基蛋白酶抑制剂，其在调节血压、抑制诸如阿尔 兹海默症的神经退化性疾病、降低人类免疫缺陷病毒和反转录病毒负 荷量、以及灭杀疟原虫等方面能够发挥功效。

本发明的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂，化学名(S)-2-亚胺基-3,6-二 甲基-6-(4-(5-(1-丙炔基-1-基)吡啶-3-基)噻吩-2-基)四氢嘧啶-4(1H)-酮， 如式(I)所示，

是一种天冬氨基蛋白酶抑制剂化合物，可用于治疗或预防对抑制 天冬氨基蛋白酶敏感的心血管疾病、认知疾病和神经退化性疾病以及 由疟原虫等引起的疾病。在中国发明专利公开号CN101484429A(WO 2007/146225)中，公开了杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的合成方法和用 途。重复上述专利的制备方法，得到化合物粉末，经检测为无定形态。 如本领域技术人员所知，无定形虽然在大多数场合都比晶型有更高的 溶解度和溶出速率，但是其不稳定，吸湿性强，容易转为稳定的晶型。 因此，无定形存在加工稳定性和贮存稳定性的问题，并且在生产过程 中，无定形粒子的松密度较小，表面自由能高，也容易造成凝聚、流 动性差、弹性变形强等一系列制剂问题，严重影响无定形杂环天冬氨 基蛋白酶抑制剂的药物临床使用价值。

众所周知，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在 差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性 质对药物的应用产生一定的影响，从而影响药物的疗效。因此，需要 具有优越的生理化学特性的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的晶型，其可 有利地在药物加工和药物组合物中使用。本发明研制的杂环天冬氨基 蛋白酶抑制剂的新晶型未见报道。

发明内容

本发明所要解决的问题是现有杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的不稳 定性、吸湿性和容易转为稳定的晶型等问题不利于药物加工和在药物 组合物中使用，杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的新晶型，为固体药物的 疗效研究提供更多的定性定量信息的问题。

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种杂环天冬氨基蛋白酶 抑制剂的新的晶型(以下称“杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂A晶型”)， 如式(I)所示。

其XRPD图谱在2θ＝8.72，11.86，14.86，16.42，16.76，17.48， 17.84，19.38，20.60，21.38，22.18，22.80，23.84，24.30，24.54，25.08， 26.32，27.62，28.42，29.42，31.04，31.48，33.84处有衍射峰，其中2θ 值误差范围为±0.2。

根据本发明的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂A晶型，具有与说明书附 图图1基本上相同的XRPD图谱。

本发明还提供了制备上述杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂A晶型的方 法，包括以下步骤：在杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂中以1:50～1:150 g/mL的比例加入有机溶剂，在室温或高于室温的温度下悬浮，然后过 滤、真空干燥从而得到杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的A晶型。

在一些实施例中，所述有机溶剂为醇类、醚类、酯类、酮类、脂 肪烃类、芳香烃类、腈类或酰胺类中的任意一种溶剂或者两种以上溶 剂以任意比例的混合溶剂，或者所述任意一种溶剂与水以任意比例的 混合溶剂。

在一些优选的实施例中，所述醇类有机溶剂为异丙醇或异丁醇； 所述醚类有机溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃；所述 酯类有机溶剂为乙酸丁酯或乙酸异丙酯；所述酮类有机溶剂为丙酮或 丁酮；所述脂肪烃类有机溶剂为正庚烷、正己烷或环己烷；所述芳香 烃类有机溶剂为甲苯或对二甲苯；所述腈类有机溶剂为乙腈；所述酰 胺类有机溶剂为N、N-二甲基甲酰胺。

在一些更优选的实施例中，所述混合溶剂为丙酮与乙酸丁酯、丙 酮与水、丙酮与异丙醚、丙酮与正己烷、丁酮与异丙醚、丁酮与对二 甲苯、丁酮与正己烷、丁酮与环己烷、四氢呋喃与甲苯、四氢呋喃与 对二甲苯、四氢呋喃与正己烷、乙腈与水、乙腈与异丙醚或者N、N- 二甲基甲酰胺与水的混合溶剂。

本领域普通技术人员可以根据其知识和经验，对本发明方法所用 试剂的用量进行调整，包括按比例放大或缩小原料用量和调整溶剂用 量，这些调整的方案也包含在本发明的方法中。