[发明专利]一种手性CBS催化剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种手性CBS催化剂的制备方法，属于医药中间体合成领域。

背景技术

手性化合物已经广泛存在于很多上市药物中，合成途径通常有拆分和不对称还原两种方法。CBS催化剂作为还原羰基变成手性醇的方法之一，由于其对映选择性高，近来日益受到学术界和工业界的广泛青睐。

CBS催化剂的合成目前通常的方法都为：手性的脯胺醇与硼酸或硼酸三聚体在甲苯中回流脱水后得到甲苯溶液或高真空蒸馏后得到固体产品。手性脯胺醇的合成方法较多，采用脯氨酸出发，采用氯甲酸甲酯同时保护氮和羧酸，或是分步方法采用Boc保护氮,氯化亚砜将羧酸成甲酯，或是采用光气成内酯环，随后与格氏试剂或锂试剂反应后直接或脱保护后得到。

上述合成方法存在以下缺陷：所用试剂涉及剧毒品，购买受到管制，或是反应步骤长，操作繁琐，高真空蒸馏产品过程中产品变色，或是需要外购硼酸，增加了额外成本。

发明内容

为了克服上述不足，本发明提供一种手性CBS催化剂的制备方法。采用D或L-脯氨酸为原料，先与三甲基基氯硅烷反应将氮和羧酸同时保护成硅酯，随后再与苯基格氏试剂反应，酸水解脱保护后得到二苯基脯氨醇。接着再与三卤化硼反应后，烷基锂试剂进攻，反应结束醋酸淬灭后蒸馏，加入正己烷或正庚烷回流，趁热过滤降温析晶，再次过滤后得到手性CBS催化剂纯品。

一种手性CBS催化剂的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：

第一步：控制反应温度在-10℃至10℃，将脯氨酸、2.0-5.0当量有机碱和溶剂混合，滴加2.0-2.5当量三甲基氯硅烷，反应完毕后，蒸干反应液，加入甲苯后，过滤掉反应过程中产生的盐，滤液蒸干后直接用于下步反应；

第二步：将上述第一步产物加入四氢呋喃中，冷却至-10℃至0℃，缓慢滴加入2.0-3.0当量苯基格氏试剂，反应结束后，加入盐酸淬灭反应，过滤得到类白色固体，加入5-15%氢氧化钠调PH=10-12，二氯甲烷萃取后蒸馏，正庚烷打浆，过滤得到手性二芳基脯胺醇；

第三步：将上述第二步产品白色固体，加入溶剂和2.0-3.0当量有机碱溶解后，控制反应温度-10℃至0℃，缓慢加入1.0-1.1当量三卤化硼，反应结束后，蒸干反应液，加入甲苯过滤掉反应生成的盐，滤液蒸干后直接用于下步反应；

第四步：将上述第三步产物加入无水醚溶剂中，冷却至-10℃至0℃，缓慢滴加入1.0-1.2当量烷基锂，反应结束加入醋酸后，将溶剂蒸馏至干，加入正己烷或正庚烷，升温至回流，趁热密闭硅藻土过滤，滤液氮气保护下降温至-10℃至0℃，析出白色晶体，密闭过滤后，得到手性CBS固体产品，根据需要可以配置成不同的溶液形式。

进一步地，在上述技术方案中，第一步和第三步中，溶剂均选自二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。

进一步地，在上述技术方案中，第一步和第三步中，有机碱均选自三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，脯氨酸选自D型或L型，D型和L型对应第二步和第四步产物手性分别为R构型和S构型。

进一步地，在上述技术方案中，第三步中，三卤化硼选自三氯化硼或三溴化硼。

进一步地，在上述技术方案中，第四步中，无水醚溶剂选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚或二乙氧基甲烷。

进一步地，在上述技术方案中，第四步中，烷基锂选自甲基锂、乙基锂、正丙基锂、环丙基锂、正丁基锂或仲丁基锂。

进一步地，在上述技术方案中，第四步中，不同溶液形式选自甲苯、四氢呋喃或二氯甲烷溶液。

发明有益效果：

本工艺采用廉价易得的原料，将硼酸的制备与产物合成结合起来，缩短了反应步骤，简化了操作，整个制备过程中手性中心无消旋化。

本工艺通过简单结晶即可得到白色晶状产品，根据需要可以配置成甲苯、四氢呋喃或二氯甲烷溶液等多种形式使用，满足了不同的市场需求。

具体实施方式:

实施例1:

S-MeCBS的合成：

第一步：在反应瓶内，依次加入L-脯氨酸(115g,1mol)、三乙胺(253g,2.5mol)和二氯甲烷(1600mL)，冷却至-5℃至5℃，滴加三甲基氯硅烷(239g,2.2mol)，反应完毕后，蒸干反应液，加入650mL甲苯后，过滤掉反应过程中产生三乙胺盐酸盐，滤液蒸干后直接用于下步反应；