[发明专利]聚阴离子聚合物和抗病毒药物的抗病毒共轭物

说明书

发明领域

本发明涉及具有抗病毒活性的聚合共轭物。

发明背景

病毒感染构成了农业、兽医和保健行业的巨大社会经济负担。病毒性传染病的控制成本巨大；大流行病可导致整个国家的边界关闭。目前抗病毒工具的主要缺点之一是缺乏有效的抗病毒剂，尤其是广谱药剂。治疗剂和疫苗的开发通常滞后于病毒感染的出现和扩散，并且一旦被开发出，这些药剂通常对于病毒种类和同种型具有高度特异性，因此例如对于流行性感冒，每年都需要再设计疫苗。而且，抗体和生物制剂的生产昂贵，并且使用冷链运输的配送也很昂贵。

在过去几年中，有些集中于开发对抗丙型肝炎和人类免疫缺陷性病毒(分别为HCV和HIV)的大分子(前体)药物(MP)。另一些聚合物研究的成就显示聚合物比生物学抗病毒剂明显更便宜，并且可以在短时期内大规模合成；通常不需要冷链运输。出于这些原因，大分子(前体)药物表明有希望作为抗病毒治疗剂，并且其施用可有助于减轻与病毒性疾病相关的负担。

几十年前，显示具有阴离子电荷的聚合物对抗多种不同的病毒有效[A.A.A.Smith,M.B.L.Kryger,B.M.Wohl,P.Ruiz-Sanchis,K.Zuwala,M.Tolstrup,A.N.Zelikin,Polym Chem-Uk 2014,5,6407]。公认的是聚阴离子在通过与病毒颗粒有关的静电作用而防止病毒细胞进入方面有效，即发挥细胞外活性[V.Pirrone,B.Wigdahl,F.C.Krebs,Antiviral Research 2011,90,168；M.Luscher-Mattli,Antivir Chem Chemoth 2000,11,249]。然而，聚阴离子作为可注射抗病毒剂的临床试验失败了：在血液中持续的抗病毒活性需要在血浆中经长时间段保持高聚合物浓度，这通常导致毒性增加。

发明概述

本发明通常涉及包含阴离子聚合物或由其组成的化合物，所述阴离子聚合物特别是包括经由可生物降解的连接基偶联至聚合载体的活性药物试剂的聚合物。

在主要的方面，提供化合物，其包含经由可生物降解的连接基共轭至抗病毒药物的聚阴离子载体。

在另一个方面，提供化合物，包含经由可生物降解的连接基共轭至抗病毒药物的聚阴离子载体，用于药物。

在仍然另一个方面，提供化合物，包含经由可生物降解的连接基共轭至抗病毒药物的聚阴离子载体，用作抗病毒剂。

这些化合物特别地用作广谱抗病毒剂，因为所述化合物作为多种作用模式的结果具有抗病毒活性，特别是下述抗病毒活性的任意组合：

i)由于聚阴离子载体的活性细胞外抑制病毒细胞进入；

ii)由于聚阴离子载体的活性细胞内抑制病毒聚合酶；和

iii)在细胞进入时由于从载体释放所述抗病毒药物引起细胞内抗病毒活性。

因此，所述化合物用于治疗、改善或预防逆转录病毒感染或Group V((-)ssRNA)病毒感染。特别地，提供所述化合物用于治疗、改善或预防流行性感冒、HIV、丙型肝炎病毒、埃博拉病毒(ebola)、流行性腮腺炎、呼吸道合胞病毒、登革热和/或麻疹中的任意种。

所述可生物降解的连接基优选地包含二硫键和自分解(self-immolative)间隔基，其中所述二硫键充当促发剂，用于分解和药物释放。此处，在硫醇的存在下，连接基能够经由二硫化物重组(disulfide reshuffling)释放抗病毒药物。

抗病毒药物优选地为核苷或核糖核苷类似物，例如，药物可以为利巴韦林、叠氮胸苷(azdothymidine)、法维拉韦(favipiravir)和/或拉米夫定或其衍生物。

抗病毒药物优选地为利巴韦林。

在另一个实施方案中，抗病毒药物优选地为法维拉韦。

所述化合物的单体优选地为烯属不饱和单体。

所述化合物的单体可以选自聚(丙烯酸)或聚(甲基丙烯)酸。聚阴离子载体的摩尔质量优选地在3至30kDa之间，并且药物载荷优选地在1至40mol％之间。40mol％的药物载荷指100个单体中的40个包含药物。