[发明专利]帕金连接酶活化方法和组合物

权利要求书

1.活化帕金连接酶的方法，其包括向有此需求的受试者给予治疗有效量的破坏至少一个帕金连接酶锌指的化合物，其中所述化合物可与锌离子配位，和/或与半胱氨酸结合或反应。

2.权利要求1所述的方法，其中所述活化的帕金连接酶抑制一种或多种肿瘤的生长和/或预防一种或多种肿瘤的转移。

3.权利要求1所述的方法，其中所述活化的帕金连接酶提供多巴胺神经元保护。

4.权利要求2所述的方法，其中所述化合物具有选自以下的一种或多种功能：消除受损的线粒体、增加细胞应激期间的细胞活力、减少肿瘤转化和减轻细胞中α-突触核蛋白。

5.权利要求2所述的方法，其中所述受试者已被诊断患有癌症。

6.权利要求5所述的方法，其中所述癌症是成胶质细胞瘤、小细胞肺癌、乳腺癌或前列腺癌。

7.权利要求3所述的方法，其中所述受试者已被诊断患有神经变性疾病。

8.权利要求7所述的方法，其中所述神经变性疾病是帕金森病、痴呆、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和亨廷顿病。

9.权利要求8所述的方法，其中所述痴呆是路易体痴呆(DLB)、多系统萎缩症(MSA)或进行性核上性麻痹(PSP)。

10.权利要求1所述的方法，其中所述可与锌离子配位的化合物是单齿、二齿或三齿配体。

11.权利要求10所述的方法，其中所述可与锌离子配位的化合物基本上破坏帕金连接酶中至少一个锌指的结构。

12.权利要求11所述的方法，其中所述至少一个锌指的氨基酸残基对应于选自以下的一个或多个域或与其对齐：人帕金连接酶的R0氨基酸141-216、IBR氨基酸328-377和R2氨基酸415-465。

13.权利要求12所述的方法，其中所述至少一个锌指包含四个半胱氨酸残基。

14.权利要求1所述的方法，其中帕金连接酶活化改变泛素化。

15.权利要求1所述的方法，其中所述化合物是烷化剂、氧化剂、迈克尔受体、另一不饱和结构和/或具有二硫化物。

16.权利要求15所述的方法，其中所述化合物基本上破坏所述帕金连接酶中至少一个锌指的结构。

17.权利要求16所述的方法，其中所述至少一个锌指的氨基酸残基对应于选自以下的一个或多个域或与其对齐：人帕金连接酶的R0氨基酸141-216、IBR氨基酸328-377和R2氨基酸415-465。

18.权利要求17所述的方法，其中所述锌指包含四个半胱氨酸残基。

19.权利要求1所述的方法，其中活化所述帕金连接酶治疗选自以下的一种或多种疾病或疾患或降低其发生率：阿尔茨海默氏痴呆、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、弗里德赖希共济失调、脊髓小脑性共济失调、多系统萎缩症、PSP、Tau蛋白病、弥散性路易体病、路易体痴呆、任何特征在于α-突触核蛋白异常蓄积的病症、老化过程病症、中风、细菌感染、病毒感染、线粒体相关性疾病、智力迟钝、耳聋、失明、糖尿病、肥胖、心血管疾病、多发性硬化、斯耶格伦综合征、狼疮、青光眼包括假性剥脱性青光眼、莱伯遗传性视神经病变和类风湿性关节炎。

20.权利要求19所述的方法，其中所述细菌感染是分枝杆菌感染。

21.权利要求19所述的方法，其中所述病毒感染是丙型肝炎感染。