[发明专利]治疗OT‑R活性相关的病症的方法中可用的晶体(3Z，5S)‑5‑(羟甲基)‑1‑[(2’‑甲基‑1，1’‑联苯‑4‑基)羰基]吡咯烷‑3‑酮O‑甲基肟

说明书

本申请要求2014年7月2日提交的第62/020,076号美国临时申请的权益。前述申请的全部内容在此通过引用的方式纳入本说明书。

技术领域

本公开内容涉及晶体(3Z，5S)-5-(羟甲基)-1-[(2’-甲基-1，1’-联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟及使用其的方法。此外，本公开内容涉及包含晶体(3Z，5S)-5-(羟甲基)-1-[(2’-甲基-1，1’-联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟的药物组合物，其制备方法以及使用晶体(3Z，5S)-5-(羟甲基)-1-[(2’-甲基-1，1’-联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟治疗OT-R活性相关的病症(尤其是未足月分娩)的方法。

背景技术

催产素(OT)是一种通过激活催产素受体(OT-R)来介导其生理作用的环状九肽，所述催产素受体是一种细胞膜受体，属于G-蛋白偶联受体类，与精氨酸加压素受体类似。在体内的其他作用中，OT在哺乳动物分娩期间引起子宫收缩。子宫反复、协调且规律的收缩将引起子宫颈扩张、胎膜破裂，继而分娩出胎儿。如果这些收缩发生在正常的妊娠期限之前，则为早产分娩(premature labor)。子宫活动度的提前增加是未足月分娩的最常见表现。

早产分娩导致不期望的早产，这是严重的健康问题——其仍是围产期死亡率和严重发病率的主要原因，尤其是在早产婴儿中远比在足月婴儿中更常见的呼吸窘迫综合征、脑室内出血、支气管肺发育不良和坏死性小肠结肠炎。长期病损如脑性瘫痪、视觉障碍及听觉损失在早产婴儿中也更为常见。目前，早产仍然是工业化国家中婴儿死亡率和发病率的主要原因。早产婴儿的新生儿重症监护非常昂贵。考虑到为早产分娩相关的疾病(如呼吸窘迫综合征、心脏病、脑性瘫痪、癫痫和严重学习障碍)所提供的医疗保健，对社会而言的实际成本甚至更高。因此，管理未足月分娩是产科领域中的重要问题。

OT/OT-R系统在引发哺乳动物——尤其是人——的分娩中发挥重要作用。在分娩发动之前及分娩期间，子宫肌层内的OT-R密度显著增加。还认为，在人分娩前，局部的OT肽激素浓度显著增加。在子宫获得收缩能力时，高循环浓度的孕酮诱使子宫平静。临近足月时，血浆孕酮浓度下降，子宫中OT-R表达增加，OT被释放且子宫收缩活动度增加。足月时，收缩达到高潮，导致由两种相互作用的正反馈回路引起的分娩。第一个回路为局部子宫回路：在子宫自身内，产生且释放收缩性前列腺素，以响应OT和子宫收缩。这些前列腺素可在子宫成熟和胎膜弱化中发挥进一步的作用。第二个回路涉及下丘脑：作为对子宫收缩以及阴道和宫颈扩张的应答，下丘脑中大细胞催产素神经元提高它们的活性，使得OT从脑垂体后叶中的轴突末端释放。释放的OT作用于子宫，既刺激前列腺素的进一步产生，又进一步促进子宫收缩。

拮抗OT-R的另一个潜在益处是在辅助生殖技术(ART)领域中。尽管近几十年来人们为改善辅助生殖的结果作出了很多努力，但是体外受精(IVF)技术的总体有效性仍然有限。各种因素可影响IVF后的成功率。胚胎的移植是影响生育治疗结果的重要因素。ART关键在于进行控制性超排卵(COH)以刺激若干个卵泡的生长，允许采集若干个卵母细胞用于IVF。COH与雌二醇超过生理的水平有关，并且已表明，与自然月经周期相比，IVF患者的子宫收缩活动度在胚胎移植时增加。

子宫收缩构成子宫容受性(receptivity)的最基本要素之一，因为子宫的收缩活动度在胚胎移植中发挥重要作用。在IVF周期中，过度的子宫收缩可能降低胚胎植入率，因为收缩活动度可能将胚胎从子宫中排出。迄今为止，用于在胚胎移植之前降低子宫收缩的治疗策略，如使用β激动剂或非类固醇抗炎药，并不能提供足够的益处。

此外，例如在未怀孕妇女中，雌二醇对OT的全身水平和子宫内膜水平、以及OT-R的表达具有很大的影响，在月经周期的中期以及在临近分娩的孕妇中观察到OT-R表达的最高水平。

至少由于这些原因，人们认为通过给予OT-R和/或V1a拮抗剂而降低胚胎移植时的子宫收缩可提高胚胎植入率，从而提高ART的妊娠率。

因此，通过拮抗OT-R来阻断OT的作用可代表一种具有吸引力的治疗OT-R活性相关的疾病——尤其是子宫收缩导致的未足月分娩和胚胎植入失败－－的疗法。