[发明专利]一种取代的氨基磷酸酯类衍生物、其制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种取代的氨基磷酸酯类衍生物、其制备方法及其应用，具体的说，本发明涉及一种通式(I)所示的取代的氨基磷酸酯类衍生物、其立体异构体或药学上可以接受的盐、其制备方法以及含有它们的药物组合物以及在制备治疗病毒感染性疾病中的药物中的用途。

背景技术

乙肝是世界性的疾病之一，它由乙肝病毒引起。世界上有三分之一的人口均在某种程度上感染了乙肝病毒，其中包括3亿5千万慢性携带者。在一些亚洲和非洲国家，乙肝已经变成流行性疾病，尤其是在中国。乙肝病毒能引起急性和慢性感染，急性感染通常伴随着肝脏发炎，呕吐，黄疸，极个别的还会引起死亡，而慢性感染有可能诱发肝硬化及肝癌。目前虽然可以通过疫苗预防乙肝病毒感染，但仍无有效的方法治疗慢性乙肝疾病。

乙肝病毒是一种嗜肝性的脱氧核糖核酸(DNA)病毒，具有环状的部分双链DNA基因组。较短的一条链有1700到2800个核苷酸，较长的一条链有3020到3320个核苷酸，而这条长链则编码病毒的DNA聚合酶。乙肝病毒的基因组编码了四个已知基因——C、X、P和S。基因C编码核蛋白(HBcAg)，基因S编码表面抗原(HBsAg)，基因P则编码DNA聚合酶，而基因X编码的蛋白功能尚不清楚，但是它被认为与肝癌的发生有关，因为它激活了诱导细胞增值的基因，并且让生长调节因子失活。

乙肝病毒的生命周期复杂，是通过未知受体和内吞作用进入细胞，其基因组被宿主蛋白chaperones转移到细胞核。在细胞核里，乙肝病毒通过宿主细胞的DNA聚合酶将部分双链DNA转化为完整的双链DNA，并且将形态改变为通过共价键结合的环状DNA(cccDNA)。cccDNA作为模板，转录四个病毒mRNA。这四个转录子作为模板，被转运进细胞质，被翻译成病毒的膜蛋白，核蛋白及DNA聚合酶。最长的mRNA(3.5kb，长于病毒基因组)作为模板复制新的基因组拷贝，转录核衣壳蛋白及病毒DNA聚合酶。同时，这个3.5kb长的RNA将逆转录出乙肝病毒DNA的反义链，随后完成病毒正义链。双链DNA会作为新的子病毒输出或者重新回到细胞核形成新的cccDNA。

乙肝病毒RNA和DNA的合成依赖于乙肝病毒DNA聚合酶，乙肝病毒DNA聚合酶对于病毒的复制是必须的。该聚合酶有四个结构域：对于乙肝病毒复制的开始及核衣壳的装配很重要的末端蛋白、间隔蛋白、逆转录酶及用于降解前基因组RNA模板的RNaseH结构域。尽管如此，缺乏校对功能导致了乙肝病毒DNA聚合酶的高突变率。

利用DNA聚合酶抑制剂来做为抗乙肝病毒药物已经称为一个颇具吸引力的选择。特殊的病毒聚合酶抑制剂属于核苷类似物家族。对于慢性乙肝病人的治疗由于口服抗乙肝病毒核苷类似物药物而得到了改善。在血清中，核苷类似物能迅速将乙肝病毒DNA降至不可测的水平，并且起效机制明确：核苷类似物竞争性抑制了病毒DNA聚合酶的活性。同时，与干扰素IFN-α相比，核苷类似物表现出良好的耐受性及更小的不良反应。到目前为止，有五种核苷类似物乙肝病毒DNA聚合酶抑制剂作为治疗慢性乙肝的药物，在美国及欧洲上市，包括：拉米夫定(lamivudine)、替诺福韦酯(adefovir dipivoxil)、恩替卡韦(entecavir)、替比夫定(telbivudine)和替诺福韦酯富马酸盐(tenofovir disoproxil fumarate)，还有其他几个药物处于在研阶段。同时，因为病毒在肝脏中残留以及病毒聚合酶引起的突变(包括病毒聚合酶氨基酸的替换突变)，长期抗病毒治疗可能会引起病毒的抗药性和选择性。这对于开发新型抗病毒药物提出了要求。

替诺福韦(tenofovir)，化学名称为[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基磷酸(PMPA)，是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂，具有抗HBV和HIV；但是由于其含有磷酸基团，具有较大极性，生物膜穿透能力差，在生物体内生物利用度差等缺点。为了克服这一缺点，可制成膦酸酯或者膦酰胺前药形式。2002年由吉利德公司研发上市的药物Viread(富马酸替诺福韦二吡呋酯)为PMPA的一种前药方式，制备成膦酸酯的前药形式大大提高了生物利用度。Viread在治疗HIV和HBV方面发挥了重要的作用。关于替诺福韦前药形式的改造成为了研究的热点。