[发明专利]一种规模化生产吲哚化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成领域，特别地涉及一种规模化生产吲哚化合物的方法。

背景技术

本领域的相关研究已经发现，吲哚化合物具有抗癌活性。美国专利6933316B2公开了吲哚化合物能够通过微管聚合/去聚合的方式而成为微管抑制剂，从而作为具有抗有丝分裂活性的抗癌化合物。吲哚化合物具有处理各种恶性肿瘤的可能，特别是针对具有抗药性的患者。

通过吲哚的酰化反应可以合成吲哚化合物。然而，现有的吲哚化合物合成方法都仅限于实验室应用的范围，无法应用于吲哚化合物的规模化生产。鉴于存在着产率、成本、控制和杂质等方面的诸多考虑，从实验室应用的成功到工业的规模化生产之间有着很大的不可预见性。

发明内容

针对以上技术问题，本申请提出了一种式I所示吲哚化合物的合成方法，

包括：

(i)式II所示初始吲哚化合物与第一酰化反应催化剂作用；

(ii)加入式III所示氯酰基化合物，与初始吲哚化合物在有机溶剂中进行酰化反应；

(iii)加入第二酰化反应催化剂；

(iv)提取吲哚化合物。

如上所述的一种或多种方法，第一酰化反应催化剂为格氏试剂和路易斯酸。

如上所述的一种或多种方法，第二酰化反应催化剂为路易斯酸。

如上所述的一种或多种方法，L₁为化学键、C(O)、O、S、NR、SO₂或CH₂。

如上所述的一种或多种方法，L₂为化学键、C(O)、O、S、NR、SO₂或CH₂。

如上所述的一种或多种方法，R_l为烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基。

如上所述的一种或多种方法，R₂为H、烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、亚硝基、氰基、迭氮基、异硫硝基、OR、OC(O)R、OC(O)OR、OC(O)NRR'、SO₂R、SO₃R、SO₂NRR'、SR、NRR'、NRSO₂NR'R、NRSO₂R'、NRSO₃R'、NRC(O)R'、NRC(O)NR'R、NRC(O)OR'、NRC(N)NR'R、C(O)OR、或C(O)NRR'。

如上所述的一种或多种方法，每一R_a、R_b、R_c与R_d分别为R、卤素、硝基、亚硝基、氰基、迭氮基、异硫硝基、OR、OC(O)R、OC(O)OR、OC(O)NRR'、SO₂R、SO₃R、SO₂NRR'、SR、NRR'、NRSO₂NR'R、NRSO₂R'、NRSO₃R'、NRC(O)R'、NRC(O)NR'R、NRC(O)OR'、NRC(N)NR'R、C(O)R、C(O)OR、或C(O)NRR'、或R_b与R_c、R_a与R_b、或R_c与R_d一起为O(CH₂)_nO。

如上所述的一种或多种方法，R_e为H、烷基、烯基、炔基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、亚硝基、氰基、迭氮基、异硫硝基、OR、OC(O)R、OC(O)OR、OC(O)NRR'、SO₂R、SO₃R、SO₂NRR'、SR、NRR'、NRSO₂NR'R、NRSO₂R'、NRSO₃R'、NRC(O)R'、NRC(O)NR'R、NRC(O)OR'、NRC(N)NR'R、C(O)R、C(O)OR、或C(O)NRR'。

如上所述的一种或多种方法，每一R、R'和R分别为H、烷基、烯基、炔基、环基、芳基、杂芳基、环基或杂环基，且n为1、2、3、4或5。

如上所述的一种或多种方法，所述酰化反应在不高于25℃的条件下进行。