[发明专利]15‑酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药领域中前列腺素类药物中间体15-酮的制备方法。

背景技术

前列腺素(prostaglandins，简称PG)是一大类具有广泛生理作用的生物活性物质，对人体的生殖系统、中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统、胃肠道平滑肌等具有多种重要的生理调节功能，因此PG化合物作为一类重要药物，用于调经、抗早孕、引产、催产、降血压、抗血凝、抗肿瘤、治疗气喘和胃溃疡病等。

天然的前列腺素多存在于动物的精囊中，由于含量低，提取困难，稳定性差，于是人们相继全合成了一系列前列腺素物质或类似物，以满足临床需求。其中15-酮是全合成前列腺素的关键中间体，它可用于卡前列甲酯、卡前列素氨丁三醇、地诺前列素、阿巴前列素以及前列地尔等药物的合成中。

15-酮，化学名为：(3aR,4R,5R,6aS)-5-(苯甲酰氧基)六氢-4-[(1E)-(3-氧代-1-辛烯-1-基)]-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮，结构式见附图1。15-酮纯品为白色针状结晶，熔点63.0～63.8℃，比旋度(C1.18,氯仿)；该物质易溶于二氯甲烷和氯仿，能溶于甲醇和乙醇，在水中几乎不溶。目前，在文献和专利中有关于15-酮合成方法的报道，但在大规模工业化时都存在一定问题和局限性。如在US20090124695，“Prostaglandin E₁ and E₂analogs for the treatment of various medical conditions”专利中用通过外购苯甲酰科里内酯醛为原料，在二氯甲烷和四氢呋喃两种混合溶剂中与(2-氧代庚基)膦酸二甲酯反应，后处理繁琐，产物需要用硅胶柱层析分离纯化，不适合工业化生产。WO2007091697“Method for preparing prostaglandin derivative”专利中同样需要硅胶柱层析进行纯化且得到的终产物为油状物，虽然收率达到91.5％，但由于质量差，含量低的缺点，同样工业化生产存在问题。Journal of Organic Chemistry,68(16),p6437-6439(2003)中，在四氢呋喃中(2-氧代庚基)膦酸二甲酯与氢钠作用，引入下侧链，经柱层析后，所得产物为油状物，存在质量差、含量低以及工业生产存在较大安全隐患等缺点。Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,15(7),p1873-1876(2005)与Journal of Organic Chemistry,73(18),p7213-7218(2008)中，以苯甲酰科里内酯醛作为反应原料，反应中用到强碱性试剂LiHMDS或NaHMDS，因在强碱性条件下会使原料的内酯环发生开环反应，文中报道收率为80％～96％油状物，并未提到含量，且反应温度-78℃不易控制。因此，研制开发一种操作简便、收率高、产品质量好、成本低、适合工业化生产的15-酮的制备方法是目前亟待解决的新课题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种前列腺素类药物中间体15-酮的制备方法。该方法具有原料来源不受限制，产品质量好，操作简单、成本低，适合工业化等优点。

本发明的目的是这样实现的：一种15-酮的制备方法，所述15-酮的化学名为(3aR,4R,5R,6aS)-5-(苯甲酰氧基)六氢-4-[(1E)-(3-氧代-1-辛烯-1-基)]-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮，所述制备方法包括如下步骤：

⑴在第一有机溶剂中，加入(-)-苯甲酰科里内酯、氧化剂以及催化剂进行氧化反应得到反应液A；

⑵向步骤⑴得到的反应液A中滴加稀酸后搅拌过滤，滤液直接用第一有机溶剂提取后，用水洗涤有机相，用干燥剂脱水后，过滤，得到(-)-苯甲酰科里内酯醛溶液；

⑶向步骤⑵得到的(-)-苯甲酰科里内酯醛溶液中加入维悌希试剂进行维悌希反应得到反应液B，浓缩，加入第二有机溶剂，降温，析晶，得到结晶液；

⑷将步骤⑶得到的结晶液过滤，用第三有机溶剂洗涤滤饼，用第一有机溶剂溶解滤饼除杂，过滤，浓缩，得到油状物；