[发明专利]一种双氯西林钠药物中间体2,6-二氯甲苯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种双氯西林钠药物中间体2,6-二氯甲苯的合成方法。

背景技术

双氯西林属β内酰胺类抗生素，双氯西林具耐酸、耐酶等特点，对葡萄球菌和革兰阳性菌具抗菌活性。 研究表明，阿莫西林—双氯西林对常见的病原菌具良好抗菌作用，对伤寒沙门菌也具有良好抗菌作用，可 作为治疗呼吸道感染、单纯性皮肤软组织感染和伤寒等的首选药物之一。2,6-二氯甲苯作为双氯西林钠药 物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种双氯西林钠药物中间体2,6-二氯甲苯的合成方法,包括如下步骤：

(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为40％---50％的氯化钾溶液500mL， 加入一定量的水溶液，使溶液温度维持在85--90℃，分批次加入2-甲基-3-氯苯胺(2)1.2mol，待反应 物完全溶解之后，维持溶液温度至6--9℃，滴加亚硝酸钾1.2—1.6moL溶于于200mL水溶液配置成溶液， 配置过程中维持溶液温度在6--8℃，配置过程的时间维持在30—40min,用碘化钾试纸测定反应终点，生 成重氮盐(3)；

(ii)将0.3—0.5mol硝酸盐和一定量亚硝酸盐溶于600—700mL的水溶液中，加入500mL质量分数为 60—80％的氯化钾溶液,加热溶液至60℃，生成氯化亚盐溶液，将步骤(i)生成的重氮盐(3)溶液缓慢 加入到氯化亚盐溶液中，维持搅拌速度500rpm,加入过程的时间维持在30—50min,放置2h之后，待溶液 分层，油层有盐酸洗涤5—6次，用中和溶液洗涤3—5次，用碳酸钠洗涤2—3次，最后加入碳酸氢钠溶 液使溶液pH维持在7—8，分去水层，用氧化钙脱水，蒸馏，收集180--192℃的馏分，得2,6-二氯甲苯； 其中，步骤(i)所述的加入一定量的水溶液的体积与氯化钾溶液的体积比为1:1—1.5，步骤(i)所述分 批次加入2-甲基-3-氯苯胺(2)的次数为5—7次，步骤(ii)所述硝酸盐为硝酸铁、硝酸镍中的任意一 种。

步骤(ii)所述的亚硝酸盐为亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸镁中的任意一种；步骤(ii)所述的硝酸盐与 亚硝酸盐的物质的量之比为1:1—1.6，步骤(ii)所述的中和溶液为氯化钠、氯化钾、氯化镁中的任意一 种。

整个反应过程可用如下反应式表示：

本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。

具体实施方式

下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：

一种双氯西林钠药物中间体2,6-二氯甲苯的合成方法

实例1：

(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为40％的氯化钾溶液500mL，加入 500mL水溶液，使溶液温度维持在85℃，分批次加入2-甲基-3-氯苯胺(2)1.2mol，待反应物完全溶解 之后，维持溶液温度至6℃，滴加亚硝酸钾1.2moL溶于于200mL水溶液配置成溶液，配置过程中维持溶 液温度在6℃，配置过程的时间维持在30min,用碘化钾试纸测定反应终点，生成重氮盐(3)；

(ii)将0.3mol硝酸铁和0.3mol亚硝酸钠溶于600mL的水溶液中，加入500mL质量分数为60％的氯化钾 溶液,加热溶液至60℃，生成氯化亚铁溶液，将步骤(i)生成的重氮盐(3)溶液缓慢加入到氯化亚铁溶 液中，维持搅拌速度500rpm,加入过程的时间维持在30min,放置2h之后，待溶液分层，油层有盐酸洗涤5 次，用氯化钠洗涤3次，用碳酸钠洗涤2次，最后加入碳酸氢钠溶液使溶液pH维持在7—8，分去水层， 用氧化钙脱水，蒸馏，收集180--192℃的馏分，得2,6-二氯甲苯152.63g,收率79％。

实例2：

在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为45％的氯化钾溶液500mL，加入500mL 的水溶液，使溶液温度维持在87℃，分批次加入2-甲基-3-氯苯胺(2)1.2mol，待反应物完全溶解之后， 维持溶液温度至8℃，滴加亚硝酸钾1.5moL溶于于200mL水溶液配置成溶液，配置过程中维持溶液温度 在7℃，配置过程的时间维持在350min,用碘化钾试纸测定反应终点，生成重氮盐(3)；