[发明专利]一种盐酸考来维仑干混悬剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸考来维仑干混悬剂及其制备方法，所述干混悬剂处方中选用了微胶囊型桔子香精和柠檬香精作为矫味剂，采用外加方式加入，羧甲基淀粉钠作为助悬剂，聚醚改性硅油作为消泡剂，司盘65为抑泡剂，其中消泡剂与抑泡剂协同作用，所得的盐酸考来维仑干混悬剂胆汁酸结合能力良好、有关物质的量较低、细菌数、酵母菌数均较低、稳定性良好，副作用较小，所采用的制备方法工序简单，成本低，适用工业化生产应用。

技术领域

本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，具体是指一种盐酸考来维仑干混悬剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

盐酸考来维仑，英文名为：Colesevelam Hydrochlorlde，商品名WelChol，化学名为：N,N,N-三甲基-6-(2-丙烯基氨基)-1-己铵与(氯甲基)环氧乙烷、2-丙烯-1-胺及N-2-丙烯基-1-癸胺盐盐酸的聚合物，分子式：(C₁₃H₂₇N)n.(C₁₂H₂₇ClN₂)n.(C₃H₇N)n.(C₃H₅ClO)n.xHCl。是由Genzyme公司的子公司GelTex公司研制开发，后授权日本第一三共株式会社(Daiichi Sankyo)向FDA申请上市，Genzyme Europe B.V向欧盟申请上市。FDA于2000年5月批准盐酸考来维仑片剂上市，用于治疗原发性高血脂症；2008年1月FDA批准盐酸考来维仑增加治疗2型糖尿病的适应症；2009年10月FDA批准盐酸考来维仑干混悬剂上市，用于治疗原发性高血脂症和2型糖尿病。目前该药物已在美国、欧盟等40多个国家和地区上市。

考来维仑上市的只有片剂，干混悬剂。由于盐酸考来维仑溶解性不好，片型大，难以满足临床上儿童、老人和吞咽困难患者的应用，服用顺应性较差，对于有吞咽困难的人推荐服用剂型为干混悬剂，干混悬剂是一种比片剂等固体制剂体积较小的超细微粒剂型，同时避免了片剂难以吞服的不足。根据原料药的理化性质，盐酸考来维仑为可药用的阴离子交换树脂，其本身不溶于水，无法制成液体制剂。

中国专利CN100571683公开了一种干混悬剂及其制备方法，所述干混悬剂组成为，药物活性成分0.1％-35％、赋形剂29.0％-99.3％、助悬剂0.05％-36.4％、消泡剂、表面活性剂、缓冲盐。其制备包括以下步骤：筛取赋形剂，按重量比将助悬剂、致孔剂、崩解剂、常规剂量的缓冲盐，置于适量水中搅拌1-4小时至均匀，得到助悬介质，将药物活性成分加入到助悬介质中，搅拌均匀，得到药物助悬液，按重量比将赋形剂置于流化床内，喷雾药物混悬液，将常规剂量的矫味剂、着色剂溶液均匀喷在颗粒表面，完毕后将颗粒干燥。所公开的制备方法中需要多次搅拌、喷雾、干燥，消泡剂和表面活性剂需先在乳化机中乳化，工序复杂，会造成生产成本增加，生产周期长，而且将矫味剂、着色剂直接喷在活性物质表面，会造成有关物质增加。

市售原研公司生产的盐酸考来维仑干混悬剂最大单杂水平仅仅能达到0.1％左右，总杂在0.25％左右，细菌数在1000cfu/g左右，霉菌、酵母菌数在100cfu/g左右。另外，由于盐酸考来维仑沙粒感强、异味大，为了掩盖其味道往往加较多的矫味剂，结果仍然不能完全掩盖其异味，而且矫味剂与有效成分直接接触，导致有关物质较高，稳定性较差。并且市售盐酸考来维仑干混悬剂大多需要温开水冲服，冲服放置后稳定性差。出于用药安全的考虑，还有待进一步提高盐酸考来维仑干混悬剂质量的需要。

市售原研公司生产的盐酸考来维仑干混悬剂及所有上市的盐酸考来维仑干混悬剂最大副作用为胃腹胀气，其原因为盐酸考来维仑干混悬剂中含有大量表面活性剂，表面活性剂在胃肠道蠕动的作用下，与胃肠液结合，产生大量气泡，使患者感觉胃腹胀气，对此不良反应还需进一步研究。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备工艺简单、有关物质低、微生物含量低、质量稳定且副作用小的盐酸考来维仑干混悬剂，同时还提供了制备该干混悬剂的方法。